[发明专利]一种含糖温度响应性微凝胶的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于微凝胶的制备领域，特别涉及一种含糖温度响应性微凝胶的制备方法。

背景技术

微凝胶是一种高度交联的三维网络结构聚合物胶体颗粒，能够吸收水分或其他溶剂呈现为凝胶状态，颗粒尺寸大约在50～5000nm之间，根据分类系统的不同可以有多种分类方法，如按其侧基的性质可分为中性或者离子型凝胶，按其制备方法可分为均聚物或共聚物网状凝胶，按照其网络的物理结构又可分为无定形结构、半晶质结构、氢键键合、超分子结构和水状胶体聚集体等，根据来源可分为天然和合成凝胶，根据凝胶形成机制可分为物理和化学凝胶。微凝胶具有良好的生物相容性，吸水率高，保水率强，可用于接触性镜片、生物传感器、人造组织器官材料与药物输送系统等。

环境响应性微凝胶是指因外部环境如温度、pH值、离子强度、磁场强度等的变化，微凝胶内部发生溶剂的渗入而溶胀或者挤出而退溶胀，从而引起微凝胶的性能变化。在各类环境响应性微凝胶中研究最为集中的是以聚（N-异丙基丙烯酰胺）（PNIPAAm）为基本组成的微凝胶，由于PNIPAAm凝胶在体温附近存在相转移温度，当温度从低于其相转移温度逐渐升高时，PNIPAAm溶液会发生溶胶-凝胶（sol-gel）转变，因此该凝胶在生物医药载体、组织工程、化妆品、涂料及工业工艺中广泛采用微凝胶来改善流变性能、实现缓释、保持水份及实现其它多种功能。

微水凝胶可均匀分散在水介质中，当作为生物支架材料时，能根据需要注射到任何目标位置。因此，微凝胶比本体水凝胶在应用方面更具有优势等领域有着广阔的应用前景。PNIPAAm温敏性高分子溶液在低于其VPTT时是可自由流动的可注射溶液，可以很方便地在低于VPTT时和细胞或药物分子混合形成单分散性很好的细胞悬液，之后注射到指定的位置，当细胞/支架复合物在体内被加热到高于其VPTT时，凝胶悬液在体温的加热下在原位凝聚形成细胞支架复合物，整个操作过程相当简便。

另外，通过感应病原体或热原(如发热、肿瘤)存在下人体温度的变化来改变自身膨胀/收缩状态，因此可将其作为药物释放的骨架材料，控释膜设计靶向释药和脉冲式释药。它的释药模式为，在低于其VPTT时水凝胶在药物溶液中溶胀以吸附药物，而在高于LCST时收缩而释放药物；或者是在聚合物中引入疏水基团后的“on-off”释放模式。但是温敏性凝胶PNIPAAm及其衍生物的临床应用还有一些局限性，如合成水凝胶的单体和交联物不具有生物相容，即可能有毒胜、致癌性，尽管NIPAAm及其衍生物不能生物降解，但其聚合物却有比较好的生物相容性。

目前的研究文献以及专利，刺激响应性聚合物存在制备过程复杂，实验条件过高，工业化困难等不足等缺点。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种含糖温度响应性微凝胶的制备方法，本发明方法合成路线简洁，工艺流程短，反应条件温和，毒性低，易于工业化，进一步降低了成本；聚合单体来源丰富，价格低廉，成本较低。

本发明的一种含糖温度响应性微凝胶的制备方法，包括：

（1）将脂肪族二酸与醋酸乙烯酯混合，加入催化剂，于60～75℃反应得到脂肪族二酸二乙烯酯；

（2）将脂肪族二酸二乙烯酯和葡萄糖溶于有机溶剂中，再加入枯草杆菌碱性蛋白酶（无锡雪梅科技有限公司）或脂肪酶LipaseAY30（无锡雪梅科技有限公司），50℃反应4~6天，合成可聚合含糖亲水单体；其中脂肪族二酸二乙烯酯与葡萄糖摩尔比为3:1-15:1；枯草杆菌碱性蛋白酶或脂肪酶LipaseAY30与葡萄糖的质量比为1:2-1:10；

（3）将上述可聚合含糖亲水单体、N-异丙基丙烯酰胺单体、交联剂、乳化剂溶于水中；其中N-异丙基丙烯酰胺与可聚合含糖亲水单体的摩尔比例为3:1～15:1；交联剂及乳化剂投料量占聚合单体物质的量百分比为1%～10%；

（4）将上述溶液加热到30~80℃稳定10~60min，同时通入氮气除氧，加入引发剂，氮气保护下，搅拌，30~80℃下反应0.5~10h，透析，即得含糖温度响应性微凝胶，其中引发剂与N-异丙基丙烯酰胺的质量比为1:1-1:100。

所述步骤（1）中的脂肪族二酸为丁二酸、己二酸、壬二酸、癸二酸中的一种。

所述步骤（1）中的催化剂为硫酸铜或醋酸汞。

所述步骤（2）中有机溶剂为吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、N,N-二甲基乙酰胺中的一种。

所述步骤（3）中的交联剂为N,N′-亚甲基双丙烯酰胺、N,N′-双（羟甲基）尿素、乙二胺、聚乙二醇、乙二醇、二环氧甘油醚、甘油中的一种。