[发明专利]一种西罗多辛重要中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域,具体涉及一种西罗多辛重要中间体的制备方法。 

背景技术

西罗多辛 (Silodosin)是日本桔生制药公司发明的α1－受体拮抗剂，用于治疗良性前列腺增生或肥大等相关症状。临床实验显示，有25％前列腺增生患者需要进行药物或手术治疗。尽管前列腺摘除术效果较好，死亡率不高，但患者带来不同程度的损害。所以寻找一种既有效又安全的非手术治疗方法，不仅能控制疾病的进一步发展，同时又能减轻患者的症状。 

前列腺良性增生在老年男性患者中发病率较高，而临床上可供选择的药物很少，因此开发一种治疗良性前列腺增生的药物，不仅具有良好社会效益，同时也能带来良好经济效益。经研究证实，西罗多辛是目前治疗前列腺良性增生的一类重要药物。 

目前，公开的文献报道对西罗多辛类化合物的制备方法的研究，主要有： 

   最早在1995年，Kitazawa M等人在专利US5387603中，报道西罗多辛的全合成方法，但是该方法反应步骤较长，产率不是太高，不适宜我们工业化生产。

在2009年，翟富民等人发表的专利CN102115455A，其报道了一种赛洛多辛关键中间体的制备方法。该方法对于已有方法进行适当了改善，虽较先前方法在步骤上缩短一步，但是该方法的合成收率较低，不能满足我们工业化生产的需求。 

综上所示，西罗多辛类化合物制备方法较多，合成方法也在不断改进，但是仍有很多缺陷。因此，有必要进一步对西罗多辛类化合物的制备方法进行研究，以获得工艺简便、产品收率高、产物易分离的新制备方法。 

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术存在的以上问题，提供一种西罗多辛重要中间体的制备方法，本发明工艺简便、产品收率高、产物易分离，适宜工业化生产的方法。 

为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明通过以下技术方案实现： 

一种西罗多辛重要中间体的制备方法，包括以下步骤：

步骤1）在烧瓶中，加入282g原料1-乙酰基-5-（2-溴丙基）吲哚啉，222g邻苯二甲酰亚胺钾盐及700mL DMF，于110℃下加热2h；反应完毕后，向其中加入适量的水，洗去过量的溶剂DMF及盐，后EA萃取脱溶，得296g粗品；

步骤2）在烧瓶中，加入296g步骤1所得粗品，用800mL乙醇溶解后，加入165mL水合肼，50℃加热至白色固体析出；反应完毕后，冷却抽滤，滤饼用乙醇洗，然后母液减压脱溶；用EA溶解后，用水洗去多余的肼，最后有机相脱除溶剂得165g中间体，即1-乙酰基-5-（2-氨丙基）吲哚啉；

步骤3）在三口烧瓶中，加入165g中间体1-乙酰基-5-（2-氨丙基）吲哚啉，用600mL甲醇溶解后，室温搅拌，向其中慢慢滴加溴素；加完后，室温搅拌5-6h；反应完毕后，慢慢倒入到饱和的NaHSO₃中，洗去过量的溴；后用乙酸乙酯萃取，分别用水与饱和食盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥；过滤后，真空脱除溶剂得粗品，用甲苯重结晶后，得177g纯品；

步骤4）在烧瓶中，加入177g步骤3所得纯品及65g CuCN，后用700mL DMF，于110℃下加热3至5h；反应完毕后，向其中加入适量的水，洗去过量的溶剂DMF及盐，后EA萃取脱溶得粗品，重结晶后得121g纯品1-乙酰基-5-（2-溴丙基）-7-氰基吲哚啉，即西罗多辛重要中间体；

步骤（1）、（2）、（3）、（4）合成工艺的反应式为：

进一步的，所述步骤1）至步骤4）均由TLC点板跟踪检测反应。

本发明的有益效果是: 

本发明的西罗多辛重要中间体的制备方法，提该法具有操作简便，反应收率高，产物易分离，适宜工业化生产等优点。

具体实施方式

    一种西罗多辛重要中间体的制备方法，包括以下步骤： 

步骤1）在烧瓶中，加入282g原料1-乙酰基-5-（2-溴丙基）吲哚啉，222g邻苯二甲酰亚胺钾盐及700mL DMF，于110℃下加热2h；反应完毕后，向其中加入适量的水，洗去过量的溶剂DMF及盐，后EA萃取脱溶，得296g粗品；