[发明专利]靶向肝脏的caspase-1抑制剂及其应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一种酶抑制剂及其在医药领域中的用途。

背景技术

以慢性肝炎为主要原因导致的慢性肝损伤是我国的重大健康问题，也是当前世界卫生组织公布的人类主要死亡病因之一。慢性肝脏炎症一旦启动，难以终止，进一步造成肝硬化、肝功能衰竭、肝癌的发生，称为“慢性肝病三步曲”；并且，肝细胞的损伤也难以终止，被喻为“永不愈合的创伤”。

既往研究认为，病毒在肝内的活动是肝内炎症持续存在的重要原因，所以抗病毒治疗是目前治疗慢性乙肝最常采用的方式。但研究发现，即使是有效抑制了病毒复制，也难以终止慢性乙肝进展到肝硬化/肝功能衰竭的恶性病程，而这恰恰是慢性乙肝的主要危害。目前临床尚无能够阻断慢性肝炎恶性进展的有效治疗策略和治疗药物。

炎症体（inflammasome）在炎症应答和免疫调控中具有重要作用，通过感知各种内源性和外源性的危险信号，活化以caspase-1为主的激酶，促进IL-1β的分泌，启动炎症应答，生理状况下，清除感染和死亡细胞，维持机体内环境稳态，也有报道caspase-1的异常活化与多种自身免疫病或自身炎症性疾病相关。

发明内容

根据发明人和其他研究人员的最新研究结果，炎症体与慢性肝损伤包括慢性乙肝病毒感染相关的慢性肝炎密切相关。发明人的研究结果显示：慢性乙肝的炎症持续原因并不仅仅包括乙肝病毒的活动，也能由损伤肝细胞特别是凋亡肝细胞释放的内源性危险信号引起；这些内源性危险信号以损伤肝细胞释放的ATP为代表，通过活化炎症体，导致肝内慢性炎症和慢性损伤。同时，发明人在肝细胞等组织细胞中的研究也发现，肝细胞（一种非免疫细胞）中也存在caspase-1的应答机制，肝内微环境中常见的内源性危险信号（如HMGB1、尿酸、ATP等）能够有效启动肝细胞内caspase-1的活化，进而促进炎症应答。因此，阻断肝细胞内caspase-1的活化有可能阻断由损伤肝细胞释放的内源性危险信号导致的肝内慢性炎症，进而阻断肝细胞的继发性损伤和慢性肝炎的恶性进展。

有鉴于此，本发明的目的之一在于研制一种靶向肝脏的caspase-1抑制剂，并考察其是否可以通过终止肝细胞内的caspase-1活化来阻断由损伤肝细胞释放的内源性危险信号导致的肝内慢性炎症，进而阻断肝细胞的继发性损伤，同时避免caspase-1广泛抑制可能引起的机体不良反应，最终实现对肝细胞特异有效的保护；目的之二在于提供所述靶向肝脏的caspase-1抑制剂在制药领域中的用途。

经过研究，本发明提供如下技术方案：

1．靶向肝脏的caspase-1抑制剂，由人乙型肝炎病毒Pre-S1肽通过柔性接头与caspase-1抑制剂连接而成，所述Pre-S1肽由Pre-S1蛋白的第1-50位氨基酸组成，所述caspase-1抑制剂由YVAD（Tyr-Val-Ala-Asp）四肽的三分子聚合物即Tyr-Val-Ala-Asp-Tyr-Val-Ala-Asp-Tyr- Val-Ala-Asp通过柔性接头与VAD（Val-Ala-Asp）三肽的三分子聚合物即Val-Ala-Asp-Val-Ala- Asp-Val-Ala-Asp连接而成。

进一步，所述靶向肝脏的caspase-1抑制剂由SEQ ID No.1所示的氨基酸序列组成，即所述Pre-S1肽与caspase-1抑制剂之间的柔性接头以及YVAD肽三分子聚合物与VAD肽三分子聚合物之间的柔性接头均由3个甘氨酸组成。

2．所述靶向肝脏的caspase-1抑制剂在制备由损伤肝细胞释放的内源性危险信号导致的肝内慢性炎症的治疗药物中的用途。