[发明专利]一种含有环磷腺苷化合物药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物化合物，具体讲，涉及一种含有环磷腺苷化合物药物组合物及其制备方法。

背景技术

核苷酸是生命科学中很重要的一类物质，也是重要的医药中间体。环磷腺苷（adenosinecyclophosphate，cAMP）是一种非常重要的核苷酸类药物，是当前分子生物学研究的热点之一。在蛋白质的合成过程中，cAMP控制基因的转录和翻译，起着“第二信使”的作用，并影响许多酶的活性和细胞的代谢过程，可参与细胞分化、癌变、逆转等多种生理生化过程，具有重要的调节控制作用，是一种效果明显、毒副作用较小的非强心苷类药物。cAMP与牛皮癣、冠心病、气喘、高血压、糖尿病以及恶性肿瘤等疾病关系十分密切。因此，研究工作和医学临床试验均需大量的cAMP。环磷腺苷在临床上，主要用于治疗心功能不全、心绞痛和心肌梗死，尤其适用于对洋地黄类强心药中毒或不敏感的患者。

专利申请200710032438.8“一种环磷腺苷冻干制剂及其制备方法”，公开了一种环磷腺苷冻干制剂及其制备方法，该环磷腺苷冻干制剂由含有环磷腺苷和选自乳糖、碳酸氢钠、右旋糖甘、葡萄糖、氨基酸、甘露醇或其他药学上可以接受的增溶剂、其PH值为5.5-6.8的溶液，经过冷冻干燥后制得。该发明中含有较大量的药用辅料，并且稳定性能热较差。

专利申请201110424790.2“一种环磷腺苷药物组合物及其制备方法”，公开了一种环磷腺苷的注射制剂，加入的增溶成分为氢氧化钠和PEG400。该专利申请虽然在一定程度上解决了环磷腺苷水溶性差的问题，但该制剂的稳定性仍较差。

由于环磷腺苷的水溶性差，制备成水针易析出，而制备成冻干制剂复溶性差，其制剂的稳定性较差，给临床应用造成一定的安全隐患。为此，本发明提出了一种稳定、安全的环磷腺苷的药物组合物。

发明内容

本发明的发明目的在于提出一种含有环磷腺苷化合物的药用组合物。

为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：

本发明涉及一种含有环磷腺苷化合物的药物组合物，所述组合物中含有环磷腺苷和碳酸氢钠，其重量比为1：0.05～0.5，优选1：0.1～0.25。

本发明的第一优选技术方案为，所述环磷腺苷为晶体化合物，所述的晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

本发明的第二优选技术方案为，所述环磷腺苷晶体化合物的主粒度为60～100μm，分布宽度为50～120μm；优选主粒度为65～100μm，分布宽度为55～115μm。

本发明的第三优选技术方案为，所述环磷腺苷晶体化合物的制备方法为：

（1）按照每升水加入40～60g环磷腺苷固体的比例配制溶液，加热至45～60℃，搅拌至完全溶解；

（2）在频率为20～25KHz、输出功率为30～60W的声场下，边搅拌边滴加入1～5℃的甲醇、异丙醇和乙醚的混合溶剂，加完后停止声场和搅拌，继续降温至1～5℃，静置养晶3～8小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥4～8小时，得到环磷腺苷的晶体化合物。

本发明的第四优选技术方案为，在步骤（2）中，搅拌速度为120～180转/分钟。

本发明的第五优选技术方案为，在步骤（2）中，所述的甲醇、异丙醇和乙醚的体积比为2～4：1～2：1，优选3：2：1。

本发明的第六优选技术方案为，在步骤（2）中，所加入甲醇、异丙醇和乙醚的混合溶剂的体积为环磷腺苷水溶液的2～5倍，优选2～4倍。

本发明的第七优选技术方案为，在步骤（2）中，所加入甲醇、异丙醇和乙醚混合溶剂的速度为100～240ml/min，优选180～240ml/min。

本发明的第八优选技术方案为，所述的组合物的剂型为水针或冻干粉针，并优选冻干粉针。

本发明的冻干粉针的制备方法为：

1.按重量比称量本发明制备得到的环磷腺苷以及碳酸氢钠；将处方量的碳酸氢钠溶解于60%配液量的注射用水，再边搅拌边加入处方量的环磷腺苷，使其完全溶解；

2.加入0.01％g/mL的药用活性炭，搅拌吸附30分钟，经0.45μm微孔滤膜过滤除炭，滤液加注射用水至全量，充分搅拌20分钟使溶液混合均匀，配制好的溶液经0.22μm的微孔滤膜进行终端过滤除菌，得滤液；