[发明专利]包含药物的生物可降解微粒的制备方法

说明书

本申请为申请日为2009年07月23日，申请号为200980109692.0，发明名称为包含药物的生物可降解微粒的制备方法的专利的分案申请。

背景技术

已经有各种剂型被应用于需要长期给药的药物。为了减少需要给予的剂量数，以及为了提供体内的稳定的药物水平，这些药物优选地以缓释剂型来提供。已经被应用的缓释药物剂型的类型之一是生物可降解的微球体，这种微球体含有被密封在其内的药物。这样的产品之一是醋酸亮丙瑞林可注射缓释制剂(LUPRON Depot)，它是一种含有黄体生成素释放激素(亮丙瑞林或LHRH)的生物可降解微球体。亮丙瑞林用于治疗激素依赖型癌，特别是前列腺肿癌，以及早熟青春期。

微粒是直径约1至1000微米的颗粒。对于注射目的，小于125微米的微粒是优选的。这样尺寸的微粒能够用标准皮下注射针注射，而不必如外科手术般地植入。微粒的一种类型是由密封药物的生物可降解聚合物的网络组成。随着聚合物在体内生物降解，药物释放。最普遍使用的生物可降解聚合物是聚乳酸和乳酸与乙醇酸的共聚物。

制备生物可降解微粒的最广为使用的方法是相分离法、喷雾干燥法和溶剂蒸发法。相分离法也称为凝聚法，其利用聚合物溶解度的下降——通过添加非溶剂来实现。在特别的步骤中，可生物降解聚合物溶于有机溶剂(例如二氯甲烷)中。亲酯类药物溶于聚合物溶液中。亲水类药物溶于水中并随后在聚合物溶液中分散或者所述亲水类药物作为固体粉末被分散。逐渐地添加非溶剂(典型的是硅油)。形成两种相：一种是富含聚合物的硅油相，一种是不含(deplete)聚合物的液体有机溶剂相。随着有机溶剂被萃取或挥发，带有被密封的药物的聚合物微粒在硅油相中凝固。凝聚层吸附到聚合物微粒上。

在喷雾干燥法中，生物可降解聚合物溶于诸如二氯甲烷等挥发性有机溶剂中。所述药物溶于或分散于聚合物溶液中。在被加热的空气中喷射所述溶液或分散系。溶剂挥发，形成固体颗粒。

溶剂蒸发法是制备微粒的最广为应用的方法。在这种方法中，含有药物的有机聚合物溶液被乳化为分散介质，典型的是含水的分散介质，但也可以是油。所述方法还能够被分类为水包油(o/w)乳化法、水包油包水(w/o/w)乳化法和油包油(o/o)乳化法。

在o/w乳化法中，药物和聚合物溶于有机溶剂中，所述有机溶剂诸如二氯甲烷或甲醇/二氯甲烷混合物。所述药物-聚合物-有机溶剂的溶液被分散在水相中。水相中包括乳化剂，典型的是聚乙烯醇，以有助于在水相中形成小的有机溶剂微滴。在搅拌的同时利用蒸发作用使有机溶剂蒸发，所述微滴凝固为带有被密封药物的聚合物微粒。

在w/o/w双乳液中，含水药物溶剂被制备并被分散到有机溶剂的聚合物溶液中以形成含有药物和聚合物的油包水乳液。该w/o聚合物-药物乳液随后被乳化为水相以形成w/o/w乳液。随着搅拌的进行，有机溶剂蒸发，使得乳液中的聚合物-药物微滴凝固为微粒。

在油包油(o/o)乳化法中，药物和聚合物溶于可与水混溶的溶剂(例如，乙腈)中。在存在乳化剂(诸如SPAN 80)的条件下，该溶液乳化为油相(oily phase)以形成油包油乳液。有机溶剂通过油被提取，微粒能够通过过滤法被收获。

现有技术中的形成含有药物的生物可降解聚合物微粒的方法具有一些缺陷。乳化剂或油可能粘附到微粒上并使所述微粒被污染。一些方法难于按比例扩大。

需要用于形成含有药物的生物可降解微粒的新方法。

发明概述

发明人发现形成微粒的新方法，在一种方法中，亮丙瑞林溶于甲醇，PLGA溶于二氯甲烷。混合亮丙瑞林和PLGA溶液以形成药物-聚合物-有机溶剂的溶液。药物-聚合物溶液被添加到含有原位形成的羟磷灰石(Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂)凝胶的更大水相中。羟磷灰石呈现为包覆有机微滴以保持小微滴的尺寸并防止微滴凝聚。正如使用有机乳化剂的标准水包油乳化法一样，蒸发有机溶剂，得到带有被密封的亮丙瑞林的凝固化聚合物微粒。随后将HCl加入悬浮液，溶解羟磷灰石。能够通过离心或过滤或其他方式从澄清溶液回收微粒。