[发明专利]3-哌嗪基-4-吲哚马来酰亚胺化合物及其制备和应用

说明书

技术领域

本发明属于吲哚马来酰亚胺类化合物及其制备和应用领域，特别涉及一种3-哌嗪基-4-吲哚马来酰亚胺化合物及其制备和应用。

背景技术

近年来，随着人们生活水平的日益提高，工业现代化进程加速，化学品在食品、化妆品和材料等领域的广泛使用，以及环境污染的加剧，胃癌、肺癌、白血病和乳腺癌等恶性肿瘤的发病率呈逐年上升趋势。目前，临床中使用的抗肿瘤药物如环磷酰胺(Cyclophosphamide)、顺铂(Cisplatin)、去氧氟尿苷(Doxifluridine)和甲氨蝶呤(methotrexate)等都存在毒性大和缺乏广谱抗肿瘤作用等缺点。

近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的迅速发展，人们认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增殖，随之而来的是抗肿瘤药物的研发和焦点正从传统细胞毒药转移到针对肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性新一代抗肿瘤药物。如作用于表皮生长因子酪氨酸激酶(tyrosine kinase)的药物伊马替尼(Imatinib)、吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)和苏拉替尼(Sorafenib)等。作用于丝氨酸/苏氨酸的蛋白激酶C(protein kinaseC,PKC)是另一类蛋白激酶家族，是一类Ca²⁺、磷脂依赖性的蛋白激酶，在跨膜信号传递过程中起着很重要的作用。现已发现PKC有12个亚型(Newton,A.C.J.Biol.Chem.1995,270,28495.)，正常情况下，PKC处于失活状态，当受到外界刺激时，PKC被激活。一系列证据表明，癌症等疾病的发生都与PKC的异常表达有关。

以微生物Streptomyces sp.代谢物中星型孢菌素(Staurosporine)为先导化合物进行结构修饰得到的吲哚马来酰亚胺类化合物是一类新型的蛋白激酶C抑制剂。生物活性研究表明，该类化合物能抑制PKC活性，具有抗肿瘤等多种生物活性。如化合物Enzastaurin目前正处于治疗B细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤等的III期临床研究。(例如可参阅下列文献Jirousek,M.R.;Giling,J.R.;Gonzalea,C.M.; et.al.,J.Med.Chem.,1996,39,2664;Robertson,M.J.;Kahl,B.S.;Vose,J.M.;et.al.,J.Clin.Oncol.,2007,25,1741;Tanaka,M.;Sagawa,S.;Hoshi,J.;et.al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2006,16,5781)

1991年Schultz等报道了4-(3-吲哚)马来酰亚胺类化合物具有抗变态反应和免疫治疗作用(Schultz,M.;Tsaklakidis,R.;Haag,R.;et.al.DE4005970,1991)，在该专利中报道了3-乙酰氨基-4-吲哚-N-甲基马来酰亚胺化合物。近年来，文献还报道了一些3-氨基取代的吲哚马来酰亚胺类化合物具有抑制H₂O₂诱发的坏死细胞死亡和抑制GSK-3的活性(Tanaka,M.;Sagawa,S.;Hoshi,J.;et.al.Bioorg.Med.Chem.Lett.,2004,14,5171；Tanaka,M.;Sagawa.S.;Hoshi,J.;et.al.Bioorg.Med.Chem.Lett.,2006,16,5781)。3-氨基取代的吲哚马来酰亚胺类化合物也具有较强的抗肿瘤活性（Ilovich,O.; Billauer,H.;Dotan,S.;et.al..Bioorg.Med.Chem.,2010,18,612-620;Zhao,S.Y.; Yang,Y.W.; Zhang,H.Q.;Yue,Y.; Fan,M.Arch.Pharm.Res.,2011,34,519-526）。

但文献报道的化合物中马来酰亚胺环3-位多数为芳香环如吲哚、苯环等芳环结构或3-位直接为氨基取代的化合物，而3-位连有哌嗪结构的吲哚马来酰亚胺化合物尚未见文献报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种3-哌嗪基-4-吲哚马来酰亚胺化合物及其制备和应用，该化合物是一类新型蛋白激酶C抑制剂，具有较好的抗肿瘤活性，其制备方法简单，该化合物可用于制备预防或治疗肿瘤等疾病的药物。

本发明的一种3-哌嗪基-4-吲哚马来酰亚胺化合物，结构式如（I）示：