[发明专利]一种匹伐他汀钙原料药中间体的制备方法

权利要求书

1.一种匹伐他汀钙原料药中间体的制备方法，其特征在于将式（1）化合物2-氨基-4′-氟二苯甲酮与式（2）化合物溴甲基环丙基酮进行缩合反应制备式（3）化合物2-环丙基-4-（4′-氟苯基）-3-溴喹啉，再与（3R）-3-对烷基苯磺酸酯基-5-羰基-6-炔钠庚酸酯反应得到式（4）化合物7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉]-5-羰基-（3R）-3-对烷基苯磺酸酯基-6-炔庚酸酯，然后以双（2-甲氧乙氧基）铝氢化钠为还原剂将式（4）化合物中的炔基还原成式（II）化合物的反式烯烃，最后经硼氢化还原和碱水解反应，制得匹伐他汀钙原料药中间体，其反应过程如下：

其中R₁为对烷基苯磺酸酯，R₁中的烷基是C1~C12烷基；R₂为C1~C8烷基。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于第一步反应为反应，该反应在浓硫酸和乙酸催化下进行；反应温度为60-160℃，反应溶剂选自乙腈、二氧六环、丙醚、异丙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二甲苯、正己烷。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于第一步的反应温度为80-100℃，反应溶剂选自乙腈、四氢呋喃、正己烷。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于式（2）化合物溴甲基环丙基酮的摩尔用量为式（1）化合物2-氨基-4′-氟二苯甲酮的1.0-4.0倍。

5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于式（1）化合物2-氨基-4′-氟二苯甲酮与浓硫酸和乙酸的用量比为1：2-3：2-3g/mL/mL。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于第二步中式（3）化合物2-环丙基-4-（4′-氟苯基）-3-溴喹啉与（3R）-3-对烷基苯磺酸酯基-5-羰基-6-炔钠庚酸酯的反应在液氨中进行，反应温度为-70~-50℃。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于第三步反应中，反应溶剂选自甲苯或二甲苯，反应温度为60~110℃。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于第三步反应中，双（2-甲氧乙氧基）铝氢化钠和式（4）化合物7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉]-5-羰基-（3R）-3-对烷基苯磺酸酯基-6-炔庚酸酯的物质的量比为3.0-4.0：3。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于第四步反应中，选择性还原使用的溶剂是醇和醚的混合溶剂，混合溶剂中醇的比例为10%~95%，所使用的还原剂为KBH₄或NaBH₄或它们的混合物，反应温度为-80~-60℃。