[发明专利]一种3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚新的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物中间体的合成方法，尤其涉及一种盐酸维拉佐酮中间体3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚新的合成方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

盐酸维拉佐酮，是由Clinical Data公司开发的抗抑郁新药，用于治疗成年人抑郁症。临床试验数据表明，盐酸维拉佐酮与临床现有抗郁药物比较，具有起效快，耐受性好，对患者没有性功能障碍，不良反应小等特点。其化学名称为5-（4-（4-（5-氰基-3-吲哚基）丁基）-1-哌嗪基）苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐，化学式为：

而3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚是合成盐酸维拉佐酮一种重要的中间体。现有技术中有关3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚合成的文献有中国专利申请（公开号：CN10260224A），该专利申请涉及3-（4-氯丁基）-1H-5-氰基吲哚的制备方法，该制备方法步骤如下：a）有机溶剂中，在酰化催化剂无水三氯化铝的作用下将5-氰基吲哚与4-氯丁酰氯在-5~5℃的条件下反应，得到3-（4-氯丁酰基）-1H-5-氰基吲哚；b）在有机溶剂中，在还原催化剂硼氢化钠和无水三氯化铝混合物的作用下，将步骤a）中所得的3-（4-氯丁酰基）-1H-5-氰基吲哚中的羰基在0～-15℃时还原1~4小时，所得的产物在异丙醇中重结晶。所述的有机溶剂为二氯甲烷，氯仿、二氯乙烷、四氯化碳、甲苯、二甲苯中的一种或多种。其化学反应式为：

该方法制备得到的3-（4-氯丁基）-1H-5-氰基吲哚收率较低，在还原反应步骤中，采用硼氢化钠和无水三氯化铝作为还原催化剂，其中硼氢化钠会对人体健康产生危害，遇水、潮湿空气、高热及明火会引起燃烧，而无水三氯化铝极易潮解，有强腐蚀性，遇水后会发热引起爆炸。

发明内容

本发明针对现有技术的缺陷，提供一种反应步骤少，最终产品收率高、绿色环保的3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚新的合成方法。

本发明的上述目的可以通过下列技术方案来实现：一种3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚新的合成方法，该方法的步骤为：

（1）醇溶解：室温条件下，在氮气或惰性气体保护下将原料1.1-二甲氧基-6-氯己烷溶于醇和水混合溶液中，升温至65~75℃全部溶解；

（2）Fischer吲哚关环反应：室温条件下，将4-氰基苯肼盐酸盐、醇和纯水的混合溶剂缓慢滴加到步骤（1）的反应液中，在65~75℃的保温条件下进行Fischer吲哚关环反应0.5~2小时，待反应液降至室温，析出大量固体，抽滤，重结晶，得3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚。

本发明所述的步骤（1）和步骤（2）分别将反应液1.1-二甲氧基-6-氯己烷和4-氰基苯肼盐酸盐溶于醇和水中，是利用相似相溶的原理，醇与水混溶，不仅可以调节反应液1.1-二甲氧基-6-氯己烷和4-氰基苯肼盐酸盐的溶解度，醇还可以同时溶解两种物质，使反应在同相中进行，提高反应效果。

本发明采用一锅化反应，操作简单，条件可控，本发明将反应时间控制在0.5~2小时，是因为在65~75℃的保温条件下保温反应可使反应更彻底，如果反应时间过长则负反应则会增加。

在1.1-二甲氧基-6-氯己烷混合溶剂中滴加4-氰基苯肼盐酸盐的乙醇水混合溶液时，滴加温度为65~75℃，优选为70~75℃，滴加速度应控制在0.5~1mL/min，滴加速度控制不精确则会导致生成副产物，若滴加速度过快，反应过于剧烈，无法控制，会导致反应不够充分；滴加速度过慢，反应进行缓慢，会延长反应时间。

步骤（2）中反应液在65~75℃的保温条件下反应0.5~2.0小时，反应结束后降至室温，析出大量固体，抽滤，重结晶，得3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚。由于3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚在乙醇中的溶解度随温度的升高而明显增大，降温时易析出，所以将滤饼溶于浓度为50~60%的乙醇溶液进行重结晶。

所述的原料1.1-二甲氧基-6-氯己烷可以采用现有技术制备获得，同样也可以商购获得。其中1.1-二甲氧基-6-氯己烷的具体制备方法为：室温下，反应瓶中加入甲醇，再加入环庚烯，将混合反应液降温到-30℃，再通入氧气-臭氧，直至反应液饱和，再缓慢升温到40℃，反应15分钟，冷却，置换掉反应液中过量的氧气-臭氧，然后将此反应液滴加到六水合的三氯化铁甲醇的回流溶液中，滴加完后反应15分钟，待反应液冷却至室温，用轻石油醚提取一次，反应液先用水稀释，再用二氯甲烷提取一次，蒸镏溶液得到油状物即为1,1-二甲氧基-6-氯己烷。