[发明专利]一种氟苯尼考纳米乳剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物学和制药学领域，涉及含氟苯尼考纳米乳剂及其制备方法。

背景技术

抗菌药物在控制和治疗一些传染病上虽然起到了至关重要的作用，但是由于抗菌药物的滥用使细菌的耐药性不断的增加，降低了抗菌药物的药效，尤其在食用禽兽领域的滥用，给人民身体健康带来重大隐患。

氟苯尼考(氟甲砜霉素，florfenicol)为人工合成的甲砜霉素单氟衍生物，美国先灵-葆雅公司研制成功的第三代氯霉素类广谱抗生素，动物专用。由于氯霉素芳香环上的对位硝基能引起动物的再生障碍性贫血和免疫抑制等不良作用，故在食品动物生产中已被禁止使用。氟苯尼考则是用-CH₃SO₄基团取代了氯霉素的-NO₂基团，改变了其化学结构，从而消除了动物的再生障碍性贫血等不良反应。氟苯尼考抗菌活性明显优于氯霉素和甲砜霉素，对胸膜肺炎放线杆菌、多杀性巴氏杆菌、支气管败血波氏杆菌、链球菌、副猪嗜血杆菌、沙门菌、大肠埃希菌等革兰阳性和阴性细菌及支原体均有强大的杀伤力。氟苯尼考具有抗菌谱广、吸收良好、体内分布广泛、无潜在的致再生障碍性贫血和免疫抑制作用、安全性高等诸多优点，目前已在亚洲、欧洲、美洲等20多个国家和地区上市，1999年我国也批准该药临床用于鱼、牛、猪、鸡等动物的细菌性疾病，在兽医临床上应用非常广泛，但该药几乎不溶于水，美国先灵-葆雅公司为增加氟苯尼考的溶解性，加入了大量的N-甲基吡咯烷酮(N-甲基吡咯烷酮对大鼠的半致死量为3.8ml/kg)作为增溶剂，为动物健康及食品安全造成威胁。

通过制备氟苯尼考环糊精包合物，氟苯尼考固体分散体，以及利用低聚糖制备可溶粉能在不同程度上提高氟苯尼考的水溶性，但这类产品仅应用于口服给药。将其制成纳米乳不仅可以解决其水溶性较差的弊端，还可以提高生物利用度，减少用量，降低其在生物体内的残留，从而提高了疗效。专利CN102106815A、CN101152169A、CN102188422A制备了含有氟苯尼考的溶液，但仍使用了N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等毒性较大的溶剂。有机溶液的存在，增加了对药物对动物的刺激性，同时也为食品安全带来重大隐患。郭宽通过高压均质法制备出了氟苯尼考混悬注射剂，但粒径在1.83微米，按照兽药GMP要求，注射剂需在无菌环境下生产，粒径过大无法通过0.22微米滤膜方式除菌，另一方面氟苯尼考对热敏感，这就限制了氟苯尼考混悬注射液只能在全程无菌条件下生产，加大了生产成本负担(郭宽，金前跃，江善祥等，《上海畜牧兽医通讯》，2009年第5期：7-9)

发明内容

为了克服上述问题，本发明的目的是提供一种稳定的氟苯尼考纳米乳剂，该制剂的显著特征是不含N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等毒性较大的溶剂，并且所得乳剂粒径小于220nm，在生产中可以通过滤膜除菌方式灭菌，降低生产成本，增强产品市场竞争力。

本发明所采用的技术方案为：

一种氟苯尼考纳米乳剂，其特征在于：按重量百分比该纳米乳剂含有下列组分：

氟苯尼考0.5-15％

水1-10％

磷脂1-20％

亲水亲油平衡值为12＜HLB＜16的非离子表面活性剂5-40％

注射植物油10-60％

甘油20-60％

将上述组分充分混合并通过高压均质机，最终得到外观呈透明或半透明的纳米乳剂，其中纳米乳剂粒径小于220nm；优选地，纳米乳剂粒径小于100nm；更优选地，纳米乳剂粒径小于50nm。

根据本发明的任一项所述的氟苯尼考纳米乳剂，其中，氟苯尼考占纳米乳剂重量百分比优选为1-10％；更优选的为2-5％。

根据本发明的任一项所述的氟苯尼考纳米乳剂，其中，所述磷脂选自大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂中的一种或两种混合物。

优选地，所述磷脂占纳米乳剂重量百分比为2.5-15％；更优选地为5-10％。

根据本发明的任一项所述的氟苯尼考纳米乳剂，其中，所述亲水亲油平衡值为12＜HLB＜16的非离子表面活性剂选自Crcmophor EL、Cremophor RH40、Soluto1 HS 15、Labrsoal、Tween 80中的一种或几种。

优选地，所述亲水亲油平衡值为12＜HLB＜16的非离子表面活性剂选自为Cremophor EL、Cremophor RH40、Solutol HS 15中的一种或几种；更优地为Cremophor EL、Solutol HS 15一种或两种混合物。