[发明专利]4R-替加环素的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及4R-替加环素的制备方法。

背景技术

替加环素（Tigecycline,其CAS号为：220620-09-7）是一种新型的广谱活性的静脉注射用抗生素，也是第一个批准上市的甘氨酰四环素类抗生素，美国食品药品监督管理局（FDA）与2005年6月批准上市的新药，其化学名为：（4S，4aS，5aR，12aS）－4，7－双（二甲基氨基）－9－［（叔丁基氨基）乙酰氨基］－3，10，12，12a－四羟基－1，11－二氧代－1，4，4a，5，5a，6，11，12a－八氢并苯―2―甲酰胺，或称为9－叔丁基甘氨酰胺基米诺环素，其分子结构式为：

研究发现，在替加环素的制备过程以及保存过程中，都有其异构体4R-替加环素产生：（4R，4aS，5aR，12aS）－4，7－双（二甲基氨基）－9－［（叔丁基氨基）乙酰氨基］－3，10，12，12a－四羟基－1，11－二氧代－1，4，4a，5，5a，6，11，12a－八氢并苯―2―甲酰胺，其结构式如下：

为了保证替加环素产品的质量，除了测定替加环素的纯度外，还需要对4R-替加环素进行限量。然而，目前市场上4R-替加环素较为稀缺，并且不容易得到高纯度的标准品化合物，这就导致了4R-替加环素标准品的市售价格非常高，25mg的平均售价高达约4万元。

目前，对替加环素的制备方法报道较多，但对高纯度4R-替加环素的制备方法却鲜有研究报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高纯4R-替加环素的制备方法。

本发明提供了4R-替加环素的制备方法，它包括如下操作步骤：

（1）取替加环素，加入水和酸溶液，搅拌反应；

（2）待反应完全后，降温终止反应，碱溶液调节pH至5～9，用二氯甲烷或醋酸异丙酯萃取，取水相，用三氯甲烷或四氯甲烷萃取，合并三氯甲烷或四氯甲烷层，减压回收溶剂后，所得固体即为4R-替加环素。

本发明中，加酸的目的是提供构型转换的所需条件，因此，只要是在酸性条件下均能实现。

其中，步骤（1）中，所述酸溶液为冰醋酸、盐酸、甲酸、磷酸、丙酸、硫酸中的一种或两种以上的混合物。

进一步地，步骤（1）中，替加环素：水：酸溶液=5g：（15-30）ml：（2-5）ml。

更进一步地，步骤（1）中，所述酸溶液为冰醋酸、甲酸、丙酸、12mol/L盐酸、85%w/w磷酸或10w/w硫酸。

进一步优选地，步骤（1）中，所述酸溶液为冰醋酸、甲酸、丙酸或85%w/w磷酸，替加环素：水：酸溶液=5g：20ml：（2-3）ml；

或：步骤（1）中，所述酸溶液为12mol/L盐酸或10w/w硫酸，替加环素：水：酸溶液=5g：（15-20）ml：5ml。

其中，步骤（1）中，反应温度为0-100℃，反应时间为1-20h。

其中，步骤（2）中，降温至-5~30℃终止反应。

其中，步骤（2）中，碱溶液为氨水、碳酸钠、三乙胺、氢氧化钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠中的一种或两种以上的组合物。

其中，步骤（2）中，先用二氯甲烷萃取后，水相再用三氯甲烷萃取；或者，先用醋酸异丙酯萃取后，水相再用三氯甲烷或四氯甲烷萃取。

其中，步骤（2）中，减压回收溶剂的温度为-40-30℃。

本发明首次提供了一种制备4R-替加环素的方法，该方法所得目标产物纯度均在95%以上，可以直接作为替加环素产品的杂质检测对照品，产生了具体的经济效益，具有良好的应用前景。

附图说明

图1本发明实施例1制备的4R-替加环素的HPLC图谱；

图2市售的替加环素的HPLC图谱，其中，出峰时间在19.2的色谱峰为4R-替加环素，出峰时间在24.7的色谱峰为替加环素。

具体实施方式

本发明所述实施例中的高效液相（HPLC）的检测条件为：

LC-2010CHT型高效液相色谱仪（岛津公司）；LC Solution工作站；

固定相：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；