[发明专利]一种培南中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物的制备方法，尤其涉及一种培南中间体的制备方法。

背景技术

碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广，抗菌活性最强的β-内酰胺抗生素，国内已经上市的品种有亚胺培南、美洛培南、帕尼培南，因其具有对β-内酰胺酶稳定以及毒性低等特点，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一，在临床上得到了越来越广泛的关注应用。其中（3S，4S）-3-[(R)-1-羧乙]-4-[(R)-1-甲基-3-重氮-3-对硝基苄氧羟基-2-酮-丙基]-氮杂环丁-2-酮（Ⅰ）是合成碳青霉烯类抗生素的关键中间体。

专利CN101560219A公开了（Ⅰ）的合成方法，其步骤为丙二酸单对硝基苄酯与无水氯化镁在碱催化条件下反应得到一种溶液（A），(2R)-2-[(3S，4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]氮杂环丁-2-酮-4-基]丙酸与N,N-羰基二咪唑反应得到另一种溶液(B)，两种溶液室温反应8小时以上得到溶液(C)，溶液C通过酸洗、碱洗、盐水洗后，再用盐酸水解，与对十二烷基苯磺酰叠氮反应得到含有目标物（Ⅰ）的溶液。

此方法用丙二酸单对硝基苄酯与无水氯化镁在碱催化条件下反应得到镁试剂，无水操作要求高；再与(2R)-2-[(3S，4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]氮杂环丁-2-酮-4-基]丙酸与N,N-羰基二咪唑的反应物反应，再与对十二烷基苯磺酰叠氮反应，路线复杂。

WO2008020597公开了的合成的方法是(3S,4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[（1R）-1-甲基-1-羧乙基]-氮杂环丁-2-酮与对甲苯磺酰氯、邻三氟甲基苯胺反应合成中间体，然后再与丙二酸单对硝基苄酯与无水氯化镁反应形成的化合物反应合成（Ⅰ）

此方法以对甲苯磺酰氯、邻三氟甲基苯胺代替N,N-羰基二咪唑，反应更为复杂。专利CN1824666以及中国医药工业杂志，32（11），512-514，2001公开的方法是

此方法中3-(2-溴丙酰螺[2,3]-二氢-4H-1,3-苯并恶唑-2,1’-环己烷-4-酮的合成工艺复杂。Tetrahedron Letters,30(11),1345-1348,1989公开的方法是以

Journal of Antibiotics,42(3),371-374,1989公开的方法是以

上述合成方法都需要用到对硝基苄醇丙二酸单酯镁盐（简称镁试剂）为原料反应而得，当前合成所得的镁试剂都带有结晶水，带结晶水的镁试剂使用前需要使用溶剂脱水才能用于下一步反应，使工艺变的复杂。

US4990613公开的一种方法是

反应使用汞盐，有毒，污染大，价格昂贵。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种培南中间体的制备方法。

培南中间体的制备方法为：在0℃～10℃，将1～2摩尔的催化剂在30～90分钟内滴加到1摩尔4-乙酰氧基-3-[1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]氮杂环丁酮的500～1000ml四氢呋喃溶液中，反应1～2小时；将1～1.5摩尔2-重氮丙酰乙酸对硝基苄酯的溶于500～1000ml四氢呋喃溶液中并滴加至上述溶液中，升温至10℃～30℃，反应3～6小时，加入质量百分比为20%的400～600ml饱和氯化钠溶液洗涤后，加入1～2摩尔的三氟乙酸,再用饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩四氢呋喃后，加入正已烷析晶得到碳青霉烯类抗生素中间体（3S，4S）-3-[(R)-1-羧乙基]-4-[(R)-1-甲基-3-重氮-3-对硝基苄氧羟基-2-酮-丙基]-氮杂环丁-2-酮。

所述的催化剂为四氯化锆、四氯化钛、二茂钛中的一种

本发明用2-重氮丙酰乙酸对硝基苄酯代替对硝基苄醇丙二酸单酯镁（简称镁试剂），直接在催化剂作用下与4-乙酰氧基-3-[1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]氮杂环丁酮进行缩合反应后三氟乙酸水解到达目标产物，中间反应不经过4BMA等复杂工序，反应步骤少，操作要求低、溶剂使用量少、安全并且成本低。

具体实施方式

本发明的反应式为：

实施例1