[发明专利]一种2-三氟甲基-3-氟吡啶的合成方法

说明书

技术领域：

本发明涉及医药化工领域，具体地说涉及一种2-三氟甲基-3-氟吡啶的合成方法。

背景技术：

由于含氟的杂环化合物具有广泛的生理活性和广阔的应用前景，因此这类化合物的合成方法及其药性研究一直受到重视，而且含氟的杂环化合物的合成方法学研究一直都是有机氟化学的研究方向之一。2-三氟甲基-3-氟吡啶是一种重要的中间体，可用于生产高附加价值的精细化工产品，在医药、农药工业以及化工工业中有着广阔的前景，市场潜力巨大（详见WO2011112662, WO2010102778, WO2012068450, WO2007046809, US2007093498等）。但对于2-三氟甲基-3-氟吡啶的合成，到目前为止尚未见国内外具体的文献报道。而类似化合物的合成一般是以2-氯取代的硝基吡啶为原料通过Cu-CF₂Br₂-DMAc的反应体系（Burton’s Reagent）或者是通过ClCF₂CO₂Me等三氟甲基化试剂来引入2位的三氟甲基(详见J.Fluorine.Chem.,1990,50,411； J.Chem.Soc.commum.,1988,639； Tetrahedron Lett.,1989,2133；Bioorg.Med.Chem.Lett.,2003,13,289等)，再将硝基转化成氟（或其他卤素）来制备的。但是这些三氟甲基化反应的最大缺点是：1、三氟甲基化试剂毒性大或者是价格昂贵，如反应物二氟二溴甲烷（CF₂Br₂）毒性大，对臭氧层有破坏作用，环境危害极大，因此被国际上列为禁止生产销售的物质，而反应物ClCF₂CO₂Me价格极其昂贵。2、反应复杂，转化率低。从规模化生产的角度来说，这些生产方法均是不合适的。

发明内容

为解决三氟甲基化类似化合物合成反应中存在三氟甲基化试剂毒性大或者是价格昂贵，反应复杂，转化率低的问题，本发明提供一种2-三氟甲基-3-氟吡啶的合成方法，该方法原料成本低廉、易得、后处理简便，适合实验室小量制备又适合较大规模的工业化生产。

本发明是通过以下技术方案实现的：一种2-三氟甲基-3-氟吡啶的合成方法，所述的合成方法为以下步骤：

（1）以2-三氟甲基烟酸乙酯为原料，反应生成2-三氟甲基-3-氨基吡啶；这一步骤可以通过Curtius（库尔提斯）重排反应或者通过霍夫曼降解反应实现。

（2）将步骤（1）得到的产物与氟硼酸反应得到2-三氟甲基-3-氟吡啶。

步骤（1）Curtius（库尔提斯）重排反应：以2-三氟甲基烟酸乙酯为原料，在有机溶剂中，在60~100℃的温度下与水合肼保温反应8~24小时后脱溶得到2-三氟甲基烟酰肼，然后加入1~3 N 的HCl水溶液溶解，再将反应液降温至-5~5℃，然后缓慢滴加亚硝酸钠水溶液，保温反应1~2小时后，过滤，滤饼用清水漂洗后得中间体，将所得的中间体在醋酸的水溶液中加热至90~100℃，保温反应4~8小时后，将反应液冷却至室温（20~25℃），反应液的pH调至7~8后萃取，合并有机相，水洗，干燥，过滤，脱溶，得到2-三氟甲基-3-氨基吡啶。Curtius重排反应是众多重排反应中较为绿色的重排反应，它易反应，几乎无污染，产率高，因此应用相当广泛。

Curtius（库尔提斯）重排反应中所述的有机溶剂选自甲醇或者四氢呋喃，2-三氟甲基烟酸乙酯与有机溶剂的质量体积比为1g：2~15mL，2-三氟甲基烟酸乙酯与水合肼的摩尔比为1：3~10，其中水合肼的质量百分比浓度为80~100%，HCl水溶液的使用量为使2-三氟甲基烟酰肼溶解的量，亚硝酸钠与2-三氟甲基烟酰肼的摩尔比为1~2：1，醋酸水溶液的体积百分比浓度为40~60%，醋酸水溶液的使用量为使中间体溶解的量。

步骤（1）霍夫曼降解反应：以2-三氟甲基烟酸乙酯为原料，在四丁基溴化铵存在的条件下在甲醇中与氯化铵、氨水加热回流反应20~30小时后脱溶、漂洗得到2-三氟甲基烟酰胺，将2-三氟甲基烟酰胺投入到0~5℃的氢氧化钠水溶液和液溴的混合液中，并搅拌，优选为搅拌10~15分钟，再将反应液升温至75℃反应80~100分钟得到2-三氟甲基-3-氨基吡啶。