[发明专利]甲硝唑的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药制造技术领域，具体为一种甲硝唑的制备方法。

背景技术

甲硝唑又名灭滴灵、甲硝哒唑、甲硝基羟乙唑、灭滴唑等，化学名为2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇（2-methyl-5-nitroimidazole-1-ethanol），是硝基咪唑类合成抗菌药。在临床应用十分广泛，具有广谱抗厌氧菌和抗原虫的作用，临床主要用于预防和治疗厌氧菌引起的感染，如呼吸道、消化道、腹腔及盆腔感染，皮肤软组织、骨和骨关节等部位的感染以及脆弱拟杆菌引起的心内膜炎、脑脓肿、败血症及脑膜炎等，此外还广泛应用于预防和治疗口腔厌氧菌感染。甲硝唑的硝基，在无氧环境中还原成氨基而具有抗厌氧菌作用，对需氧菌或兼性需氧菌则无效。

如图2所示，是原料2-甲基-5-硝基咪唑和环氧乙烷在酸性条件下发生合成反应，生成甲硝唑（2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇）的反应式。在现有技术中，通常仅仅采用甲酸来提供酸性条件，但是，此种甲酸法工业化生产甲硝唑原料药存在的问题是，在工业大量生成中会消耗掉大量的甲酸，而甲酸的价格又比较昂贵，从而使得生产成本居高不下，同时，合成反应中大量甲酸的存在对设备容积率和溶剂回收能耗均十分不利。另外，2-甲基-5-硝基咪唑和环氧乙烷在甲酸中也难以反应彻底，致使2-甲基-5-硝基咪唑的转化率较低，那么甲硝唑的收率也较低，通常在50％左右；并且在制备甲硝唑的过程中，反应参数、反应原料配比的控制不合理也会影响甲硝唑的收率，进一步增加工业化的成本。

因此，有必要对现有的甲酸法生产甲硝唑原料药的生产方法作一些改进，降低工业化生产成本。

发明内容

本发明的一个目的在于解决现有的甲酸法制备甲硝唑原料药的方法存在成本高、收率低的问题；本发明的另一个目的在于通过合理控制反应参数，提高甲硝唑的收率，提供了一种生产甲硝唑原料药的制备方法。

本发明是采用如下技术方案实现的：

一种甲硝唑的制备方法，包括如下步骤：

（1）、混酸：将浓度95%～99%的甲酸100重量份投入到反应釜中，加入浓硫酸25-35重量份，制得混酸备用；

（2）、合成反应：将反应原料2-甲基-5-硝基咪唑100-120重量份投入到反应罐中，加入步骤（1）制备的混酸，控制温度在75-80℃，待2-甲基-5-硝基咪唑完全溶解后保温10～20分钟，加入环氧乙烷90～100重量份、浓硫酸7～9重量份，反应后生成羟化液；

（3）、一次中和：将步骤（2）制备的羟化液投入回硝罐中，控制温度在25～35℃，滴加液碱中和至PH值为2.0～2.5，然后降温至15～20℃进行结晶，待结晶完成后，离心甩滤，收集过滤液为回硝母液备用；该结晶物为未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑，用于下次合成；

（4）、二次中和：将步骤（3）制备的回硝母液加入到回硝罐中，滴加液碱中和至pH值为10.0～11.0，然后控制温度在20～25℃下进行结晶，待结晶完成后，离心甩滤，收集过滤液为粗品母液；该结晶物为未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑，用于下次合成；

（5）、甲硝唑粗品制备：将步骤（4）制备的粗品母液投入回硝罐中，用硫酸中和至pH值6.0～7.0后，控制温度在40℃条件下静止结晶，待结晶完成后，甩滤，烘干，即得到甲硝唑粗品；

（6）、脱色结晶：在脱色罐中加入纯化水，之后依次加入步骤（5）制备的甲硝唑粗品、活性炭，脱色30分钟后，压滤至结晶罐，加入碳酸氢铵，搅拌结晶，待结晶完成后，离心甩滤，烘干，即得到甲硝唑精制品，所述纯化水、甲硝唑粗品、活性炭、碳酸氢铵的重量份比例为500：100：3：10。

所述浓硫酸是一般工业用浓硫酸，指浓度（这里的浓度是指硫酸的水溶液里硫酸的质量百分比）大于等于70%的硫酸溶液。

所述中和用的硫酸采用一般实验室所用的硫酸溶液。

所述液碱可以采用一般实验室所用的氢氧化钠或氢氧化钾溶液。

所述纯化水为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何添加剂。

所述环氧乙烷是一种有机化合物，化学式是C₂H₄O，为一种最简单的环醚，属于杂环类化合物，是重要的石化产品。环氧乙烷在低温下为无色透明液体，在常温下为无色带有刺激性气味的气体。在本发明中加入环氧乙烷时，均是通过管道将环氧乙烷以气体的形式投入到反应罐中。

所述甲酸的化学式是CH₂OH，为无色透明液体。