[发明专利]一种盐酸曲恩汀的合成工艺

说明书

技术领域

本发明公开一种合成工艺，具体地说，是一种盐酸曲恩汀的合成工艺；属于有机合成技术领域。

背景技术

关于三乙烯四胺的合成，有多篇专利和文献报道，如：US4806519；US4550209；US4766247；EP450709；RU2186761；JP06065161；CZ197093；Fujito，et al，Yakuzaigagaku，50：402-8(1990)。但上述文献报道的方法往往需要较高的温度和压力，产品的纯度亦难以控制。US2010/0172994A1报道了合成三乙烯四胺及其盐的新方法，条件温和。合成路线如下：

路线一：

路线二：

曲恩汀作为原料药活性成分为三乙烯四胺二盐酸盐。上述文献中通过先合成曲恩汀四盐，再碱化成游离碱，氯化氢形成三乙烯四胺二盐酸盐。由于四盐酸盐较二盐酸盐稳定，文献采用过量氯化氢成盐，成二盐酸盐条件较难控制。同时，上述文献报道的合成方法涉及剧毒化合物如氰化钾的使用。

发明内容

针对上述问题，本发明提供一种条件温和，操作简便的盐酸曲恩汀的合成工艺。

本发明的技术方案是这样的：该盐酸曲恩汀的合成新工艺，以结构式I的化合物2，2’-(2，2’-(乙烷-1，2-二基-双苄基-双(乙烷-2，1-二基))二异吲哚-1，3-二酮为起始原料反应得到结构式Ⅳ的盐酸曲恩汀；

结构式I

其中：R₁为氢原子或者烃基或者烃氧基；R₂为氢原子或者烃基或者烃氧基或者硝基；

结构式Ⅳ。

进一步的，上述的一种盐酸曲恩汀的合成新工艺，依次包括下述制备步骤：

1)中间体B的制备

取结构式I的起始物A，加入无水乙醇和水合肼，加热至60-70℃，反应15-20小时，搅拌冷却至室温，抽滤，洗涤，浓缩得到结构式II的中间体B(N1，N1’-(乙烷-1，2-二基)双(N1苄基乙烷-1，2-胺))，其中：起始物A、无水乙醇、水合肼的摩尔比为：1∶270-300∶5-10；

结构式II

其中：R₁为氢原子或者烃基或者烃氧基；

2)中间体C的制备

向中间体B中加入氯仿和三乙胺，冰盐浴冷却，滴加氯甲酸苄酯，在0-5℃反应4-6小时，将反应液转移至分液漏斗，水洗后加无水硫酸钠干燥过夜；抽滤，母液浓缩，再将浓缩物溶于有机溶剂，搅拌下滴加氯化氢乙醇溶液，搅拌2小时，抽滤，收集滤渣，洗涤并干燥，得到结构式III中间体C，其中，中间体B、氯仿、三乙胺、氯甲酸苄酯和氯化氢乙醇溶液的摩尔比为1：40-60：1.8-2.5∶1.8-2.5：1.9-2.5；

结构式Ⅲ

其中：n=1或2，R₁为氢原子或者烃基或者烃氧基

3)盐酸曲恩汀的制备

中间体C溶于有机溶剂，加入Pd/C催化剂，再通入氢气至压力增至25-35公斤，并维持反应至压力不下降为反应终点，收集反应液，抽滤除去Pd/C，滤液浓缩至干，加入无水乙醇，冰箱冷却析晶，抽滤，滤饼干燥得到盐酸曲恩汀；

更进一步的，上述的一种盐酸曲恩汀的合成新工艺，步骤1)所述的水合肼为60％～80％的水合肼。

上述的一种盐酸曲恩汀的合成新工艺，步骤2)所述的有机溶剂为乙酸乙酯；所述的氯化氢乙醇溶液浓度为20～25％。

上述的一种盐酸曲恩汀的合成新工艺，步骤3)所述的有机溶剂为甲醇；步骤3)所述的催化剂为10％Pd/C；步骤3)所述的10％Pd/C催化剂的加入量为中间体C质量的5～6％。

与现有技术相比，本发明采用中间体二苄基2，2’-(乙烷-1，2-二基-双(苄胺-二基))双(乙烷-2，1-二基)二甲酸酯盐酸盐为原料，经加压催化氢化脱保护，在醇中结晶，可直接得到盐酸曲恩汀。采用上述工艺路线制备盐酸曲恩汀避免了剧毒物氰化钾的使用，对环境的污染小，同时直接成二盐酸盐的条件更容易控制，便于操作。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明，但不构成对本发明的任何限制，任何人在本发明权利要求保护范围内所做的非实质性内容的改变，仍在本发明权利要求保护范围内。

本发明的合成工艺过程为：

实施例1