[发明专利]具有前列腺素活性的取代环戊烷

说明书

发明人

Y.唐德、J.H.阮和R.M.伯克

本申请是2008年11月5日提交的名称为“具有前列腺素活性的取代环戊烷”的发明专利申请200880122789.0的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请基于2007年11月9日提交的流水号为60/986,849的美国临时申请和2008年11月5日提交的流水号为12/265,062的美国申请，并要求所述申请的优先权，所述申请以引用的方式全文纳入本文。

发明内容

降眼压剂可用于治疗多种不同的高眼压病症，例如手术后和激光小梁切除术后的高眼压症状和青光眼，并且可用作术前辅助药物。

青光眼是一种眼部疾病，其特征为眼压增高。基于青光眼的病因学，已将其分为原发性或继发性。例如，成人的原发性青光眼(先天性青光眼)可为开角型青光眼或为急性或慢性的闭角型青光眼。继发性青光眼由例如葡萄膜炎、眼内肿瘤或增大性白内障等预先存在的眼部疾病所引起。

原发性青光眼的基本原因还不清楚。增高的眼内张力是由房水外流受阻而导致的。在慢性开角型青光眼中，前房及其解剖结构看起来均正常，但是房水的排出受到阻碍。在急性或慢性的闭角型青光眼中，前房变浅，虹膜角变窄，虹膜可在施累姆氏管(canal of Schlemm)的入口处堵塞小梁网。瞳孔的扩大可将虹膜根部推向远离虹膜角的一方，并可能形成瞳孔阻滞，由此促发急性发作。前房角狭窄的眼部容易造成不同严重程度的急性闭角型青光眼发作。

房水由后房流向前房并随后流入施累姆氏管的过程中受到的任何妨碍都会导致继发性青光眼。眼前段的炎性疾病可能导致虹膜膨起的完全虹膜后粘连，从而阻止液体的流出，并且可能使渗出物栓塞流出管道。其他常见原因有眼内肿瘤、增大性白内障、视网膜中央静脉阻塞、眼创伤、手术过程和眼内出血。

青光眼的所有类型加在一起，所有40岁以上人群中的患病率大约为2％，它可能在逐渐发展多年后才会造成视力的快速丧失。对于不建议手术的病例，局部给予β-肾上腺素受体拮抗剂是治疗青光眼常规选用的药物。

某些类花生酸类及其衍生物是目前市售用于治疗青光眼的药物。类花生酸类及衍生物包括多种有重要生物活性的化合物，例如前列腺素及其衍生物。前列腺素可被描述为前列腺烷酸的衍生物，前列腺烷酸具有下述结构式：

根据前列腺烷酸骨架的结构和其脂肪环上所带的取代基，已知有多种类型的前列腺素。根据侧链上的不饱和键的数目以及根据脂肪环上取代基的构型可以进行进一步分类，前者可通过前列腺素属类后的数字下标表示[例如前列腺素E₁(PGE₁)，前列腺素E₂(PGE₂)]，后者可通过α或β表示[例如前列腺素F₂α(PGF₂β)]。

本文公开了具有下式的化合物：

其中R为H，或者R由以下基团组成：1)C_1-6烷基或苯基，以及2)0至2个-OH部分；

Y为-Cl、-F、-CN或-CF₃；且

X由以下基团组成：1)具有4-10个碳原子的直链烷基或烯基，以及2)0至3个-OH部分。

这些化合物可用于降低眼内压。已表明眼内压的降低可延缓或预防原发性开角型青光眼的发病，并可延缓或预防患有原发性开角型青光眼患者的进一步视力丧失。因此，所述化合物还适用于治疗青光眼。不同类型的合适的剂型和药剂都是本领域公知的，并可容易地使之适用于递送本发明所公开的化合物。例如，所述化合物可溶解或悬浮于被缓冲至合适的pH的水溶液或乳液中，并对哺乳动物的眼部局部给药。

就本发明而言，“治疗”“进行治疗”或“疗法”是指化合物、组合物、治疗性活性剂或药物在疾病或其他不良病症的诊断、治疗、缓解、处理或预防中的应用。

除非另有说明，提及一个化合物应当宽泛地解释为包括具有所述结构或化学名称的化学个体的可药用的盐、前药、互变异构体、替代固体形式、非共价复合物，或者上述形式的组合。

可药用盐为适于对动物或人类给药的母体化合物的任意盐。可药用盐还指由于施用酸、其他盐或可转化为酸或盐的前药而可在体内形成的任意盐。盐包括与一种或多种相应的抗衡离子关联的一种或多种所述化合物的离子形式，例如共轭酸或共轭碱。盐可由一种或多种去质子化的酸性基团(例如羧酸)、一种或多种质子化的碱性基团(例如胺)、或上述二者(例如两性离子)形成，或者包括上述基团。