[发明专利]一种依维莫司的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物的制备方法，特别是依维莫司的制备方法。

背景技术

依维莫司又名依维菌素。维莫司临床上主要用来预防肾移植和心脏移植手术后的排斥反应。其作用机制主要包括免疫抑制作用、抗肿瘤作用、抗病毒作用、血管保护作用。常与环孢素等其他免疫抑制剂联合使用以降低毒性。依维莫司也正在进行对神经内分泌肿瘤、淋巴瘤、其他癌症以及结节性硬化症的研究，可作为单一制剂或者与现有的癌症治疗方法合用。作为研究药物，依维莫司的安全性和有效性还没有在肿瘤领域完全建立起来，现在正处于严格控制和监测进行的临床试验阶段。依维莫司目前（2010年）被批准的商品名Certican. 用于预防心脏和肾移植患者的器官排异。Certican在2003年在欧洲首次获得批准，目前（2010年）在超过60个国家有售。

专利201110055086.4公开了一种依维莫司的纯化方法，是通过简单的混合溶剂萃取法，使雷帕霉素与依维莫司中间体达到有效的分离和纯化；得到几乎不含雷帕霉素的依维莫司中间体，可以直接用于合成依维莫司。再通过反相色谱将依维莫司粗品纯化得到依维莫司半成品,再将依维莫司半成品通过正相色谱分离得到依维莫司成品。专利201010546471.4涉及一种依维莫司无定形固体及其制备工艺。所述制备工艺包括，将依维莫司溶于醚、滴加烷烃或环烷烃析出无定形固体。专利201010017955.X公开了药物依维莫斯的一种有效制备方法。所述制备方法首先将雷帕霉素、二异丙基乙胺和2-(叔丁基二苯基硅基)氧乙基三氟甲磺酸酯在甲苯中于50-60℃反应,经柱层析分离得到式(1)所示的中间体;然后将中间体与氟化氢吡啶溶液在四氢呋喃中于0℃反应,再于室温反应,经柱层析分离得到式(2)所示的依维莫司。这些方法一般都步骤繁琐，效率不高。

发明内容

本发明的目的是提供一种依维莫司的高效液相色谱系统制备方法。

本发明为实现上述发明目的采用的技术方案如下：采用半制备型高效液相色谱分离纯化系统，以水（含甲酸）、乙腈的混合物为流动相进行洗脱，色谱柱填料为反相C18填料，填料粒度10um，系统温度为25~40℃。

本发明具有以下技术效果：本发明采用半制备型高效液相色谱系统，制备出高纯度的依维莫司，工艺简单，产品质量稳定，可回收利用，无污染，实现清洁生产。

 具体实施方式：

实施例1

采用半制备型高效液相色谱分离纯化系统，色谱柱尺寸为Φ10×250mm，以水（含甲酸）、乙腈的混合物为流动相进行洗脱，0~80min，水（含甲酸）/乙腈=40/60，81~100min，水（含甲酸）/乙腈=23/77，流速为3ml/min，色谱柱填料为反相C18填料，填料粒度10um，系统温度为30℃。采用的紫外光度检测器的检测波长为277nm，收集依维莫司，经HPLC分析纯度≥99.2%。

实施例2

采用半制备型高效液相色谱分离纯化系统，色谱柱尺寸为Φ20×250mm以水（含甲酸）、乙腈的混合物为流动相进行洗脱，0~80min，水（含甲酸）/乙腈=40/60，81~100min，水（含甲酸）/乙腈=23/77，流速为9ml/min，色谱柱填料为反相C18填料，填料粒度10um，系统温度为32℃。采用的紫外光度检测器的检测波长为277nm，收集依维莫司，经HPLC分析纯度≥99.1%。

实施例3

采用半制备型高效液相色谱分离纯化系统，色谱柱尺寸为Φ30×250mm以水（含甲酸）、乙腈的混合物为流动相进行洗脱，0~80min，水（含甲酸）/乙腈=40/60，81~100min，水（含甲酸）/乙腈=23/77，流速为22ml/min，色谱柱填料为反相C18填料，填料粒度10um，系统温度为35℃。采用的紫外光度检测器的检测波长为277nm，收集依维莫司，经HPLC分析纯度≥99.2%。