[发明专利]一种头孢他啶晶体化合物、其制备方法及其无菌混合粉形式的药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体地说涉及一种头孢他啶晶体化合物、其制备方法及其无菌混合粉形式的药物组合物。

背景技术

头孢他啶，化学名为(6R，7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[(1-羟基-1-甲基乙氧基)亚氨基]乙酰基]氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-甲基吡啶鎓内盐五水合物，为临床上应用较广泛的头孢菌素，其结构式为：

为了确保人体用药安全，国家药典规定，对于头孢他啶抗生素，要求头孢他啶五水合物的含量不低于95％，聚合物的含量不高于0.3％，其色泽不高于6号色。头孢他啶抗生素在存放过程中，特别是遭受高温(＞50℃)的情况下，往往发生降解和聚合反应，生成头孢他啶二聚物、三聚物和多聚物等等聚合物，从而导致药物活性成分含量降低，色泽加强，聚合物杂质含量升高。另外，过期的头孢他啶抗生素，由于存放时间过长，也常常使药物活性成分含量降低，颜色变深，聚合物含量升高。还有，在某些情况下，由于生产工艺控制不当，所得到的头孢他啶五水合物，头孢他啶二聚物、三聚物和多聚物等等聚合物含量特别高。而聚合物含量高时，易使人体产生过敏反应。所以对于这类聚合物杂质含量高的头孢他啶五水合物或头孢他啶药物制剂，有必要进一步进行纯化，得到高品质的、纯度高的头孢他啶五水合物晶体。

GB2063871披露了头孢他啶五水合物晶体的制备方法，该方法是调节头孢他啶酸盐或碱盐水溶液的pH为3.3-4.0，使头孢他啶五水合物晶体结晶析出。上述聚合物杂质含量较高的头孢他啶五水合物或头孢他啶药物制剂，例如，聚合物杂质含量高于4％时，按照GB2063871的方法结晶纯化，聚合物杂质往往伴随着头孢他啶五水合物晶体一起析出，所以，所得到的头孢他啶五水合物晶体中聚合物杂质的含量依旧很高。

GB2157682公开了一种头孢他啶的回收方法，该方法是采用非功能大孔网状树脂，与pH为2.0-5.5头孢他啶水溶液解除，从而吸收头孢他啶，再进行洗脱，分离出头孢他啶或其盐或其水合物。按照这种方法，最终产物可能为头孢他啶或其盐或其水合物，杂质聚合物含量降低，产品色泽变浅，但该方法需要使用非功能大孔网状树脂，再进行洗脱、分离，工序多，操作繁琐，成本高。

US4659813公开了一种头孢他啶五水合物晶体的制备方法，该方法是，在约5～15℃的温度下，pH为约5.5～约6.5的头孢他啶水溶液，用酸调节其pH为约4.0～约4.7，并在结晶过程中通过控制酸的加入，使pH保持在约4.0～约4.7，从而析出头孢他啶五水合物晶体。虽然这种方法对提高产品纯度，降低聚合物含量有一定帮助，但对于聚合物含量很高、色泽很差的头孢他啶制剂，按照此方法，仍得不到高品质的头孢他啶五水合物晶体。同时，此方法先将物料溶于pH较高的体系中，致使头孢他啶有所降解，这样回收率降低。

CN1775784A公开了一种头孢他啶的纯化方法，更具体地说，涉及由不纯的、含聚合物杂质高的头孢他啶通过结晶制备高品质的头孢他啶五水合物的方法。不纯的、聚合物含量高的头孢他啶五水合物、头孢他啶盐酸盐、头孢他啶氨溴索盐或过期的或从市面上回收来的头孢他啶制剂，配制成头孢他啶水溶液，然后用碱或酸调节头孢他啶水溶液的pH为1.5-2.5，此时杂质、头孢他啶聚合物伴随少量的头孢他啶一起析出，过滤除去这些析出物，所得到的滤液用碱调节pH为3.5-4.8，头孢他啶五水合物晶体结晶析出。该方法操作简便，成本低，安全性好，收率高，所得到的头孢他啶五水合物晶体纯度高，聚合物含量低，达到药典规定要求。

CN101607966A公开了一种头孢他啶五水合物的制备方法，按照下述步骤进行：步骤一、在一溶解罐中注入注射用水，加入头孢他啶盐酸盐，溶解后，投入活性炭脱色，过滤，滤液待用；步骤二、向另一个溶解罐中注入注射用水，加入头孢他啶盐酸盐，溶解后，投入活性炭，脱色，过滤，滤液转入结晶罐；不会走三，向第二步中的结晶罐中滴加碱溶液，调节pH到4.0-6.0，再滴加第一步中的滤液使pH值回调至3.6，保持温度0-10℃，搅拌，结晶；步骤四、养晶3-4小时后过滤，滤饼用冷水和丙酮分别洗涤，真空干燥2-3小时，得到头孢他啶五水合物晶体。其优点是：节约资金、简化工艺、减少废气废水排放；操作简便，适合工业化生产；纯度高、收率高。

上述纯化方法虽然在一定程度上解决了其纯度问题，但经进一步的研究发现，由于头孢他啶在存放过程中，特别是在高温(＞50℃)的条件下，往往发生降解和聚合反应，随着存放时间的延长，其高聚物含量增加，使人体产生过敏性反应的风险增大。