[发明专利]3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体涉及一种3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的制备方法。

背景技术

盐酸维拉佐酮（Vilazodone hydrochloride），化学名称为5-（4-（4-（5-氰基-3-吲哚基）丁基）-1-哌嗪基）苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐，是由Clinical Data公司开发的抗抑郁新药。2011年1月，经美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于治疗成年人抑郁症。其化学结构式如下：

盐酸维拉佐酮

（A）

盐酸维拉佐酮为具有5-HT_1A受体部分激动和5-HT再摄取抑制双重作用的新型抗抑郁药，与临床现有抗抑郁药比较，具有起效快，对患者没有性功能障碍副作用等特点。

专利WO2000035872公开了关键中间体3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚IV的制备方法及其在制备盐酸维拉佐酮中的应用。其合成路线如下：

其中，化合物IV为制备盐酸维拉佐酮的重要中间体，目前，国内外已知的合成方法有以下几种：

专利US6509475B1公开了以化合物I为原料，在异丁基氯化铝催化下，进行傅克酰基化反应，制得化合物III；然后在异丁基氯化铝存在下，采用硼氢化钠选择性还原酮羰基为亚甲基，制备化合物IV的方法。

该合成路线中的傅克酰基化反应和还原反应步骤，均采用了少用的路易斯酸异丁基氯化铝为催化剂。该试剂难于购买和制备，价格昂贵，而且其化学性质不稳定，空气中极易燃，需采用管道式输送，对反应设备要求高。鉴于异丁基氯化铝的制备、存储和运输成本昂贵，该方法不适合用于盐酸维拉佐酮的大量产业化生产。

文献Journal of Medicinal Chemistry,2004,47(19)，4684-4692中也报道了与上述相同的制备方法。

Adam Shutes等人报道了在三氯化铝催化下，进行傅克酰基化反应制备中间体3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚III的方法（Med.Chem.Lett.2010,1,199-203）。

该方法以化合物I为原料，在三氯化铝的催化下，与化合物II进行傅克酰基化反应，制备化合物III，粗产品收率63%。再以二氢双（二甲氧基乙氧基）铝酸钠为还原剂，还原化合物Ⅲ得到化合物IV。按上述操作条件，主要存在两方面的缺陷：在三氯化铝的催化下产生不溶和难以搅拌的固体，分离纯化困难；生成相当数量的副产物。专利WO2000035872中亦描述采用三氯化铝催化时，同样存在上述缺陷。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的3-（4-氯代丁基）-5-氰基吲哚的制备方法中，成本较高，后处理操作繁琐，不适宜放大生产等缺陷，而提供了一种3-（4-氯代丁基）-5-氰基吲哚的制备方法。本发明的制备方法操作安全，对设备要求低，成本低，后处理步骤简单，产品收率高，纯度好，适合产业化。

本发明提供了一种如式IV所示的3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，在路易斯酸催化下，将化合物Ⅲ与硼氢化物还原剂进行如下所示的羰基还原反应，即可；

其中，所述的路易斯酸选自三氯化铝、氯化镁、氯化锌和氯化铁中的一种或多种；所述的硼氢化物还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂和硼烷中的一种或多种。

本发明中，所述的溶剂是指本领域中常规的不影响该反应进行的溶剂，较佳的为醚类溶剂，如四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙醚、甲基叔丁基醚和异丙醚中的一种或多种，进一步优选四氢呋喃。

本发明中，所述的化合物Ⅲ与溶剂的重量比为本领域中溶剂用量的常规比例，本发明中化合物Ⅲ与溶剂的重量比较佳的为1:3～1:15，进一步优选1:6～1:8。

本发明中，所述的路易斯酸优选三氯化铝。

本发明中，所述的硼氢化物还原剂优选硼氢化钠。

本发明中，所述的化合物Ⅲ与路易斯酸的摩尔比较佳的为1:1.5～1:2.5，进一步优选1:1.6～1:2.0。

本发明中，所述的化合物Ⅲ与硼氢化物还原剂的摩尔比较佳的为1:1～1:4，进一步优选1:2.5～1:3。

本发明中，所述的羰基还原反应的反应温度，是指本领域中能够发生该类羰基还原反应的常规温度，本发明的反应温度特别优选-15～10℃，进一步优选-5～5℃。