[发明专利]一类吡啶并咪唑类化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一类吡啶并咪唑类杂环化合物及其合成方法。

背景技术

咪唑并吡啶类化合物是一类非常重要的含氮稠杂环化合物，其特定的生理活性以及和吲哚、氮杂吲哚、苯并咪唑等在结构上的类似性，使其在医药、农药领域被广泛应用。许多咪唑并吡啶类化合物具有抗病毒、抗细菌、抗微生物和抗细胞分裂活性，部分化合物被用作治疗胃溃疡、糖尿病和精神病等疾病（刘建超陈启元；咪唑并吡啶类化合物的合成及其应用[J]；化学进展；2010，22（4），631-638.）。

3H-咪唑并[4,5-B]吡啶-7-酰胺类化合物近年来被药物化学家广泛研究，专利WO2007083978报道了一类具有GSK-3β、Aurora Kinase A、AKT、CDK-2抑制活性的咪唑并吡啶类化合物，部分合物对GSK-3β、Aurora Kinase A、JNK-1、CDK-2具有较好的抑制活性，且有一定的选择性；WO2011002772报道了一类具有PBK抑制活性的咪唑并吡啶类化合物；Seung C L等人报道了一类咪唑并吡啶类化合物用于GSK-3β抑制剂的研究。在上述化合物制备时，3H-咪唑并[4,5-B]吡啶-7-羧酸类化合物是一类非常重要的中间体，目前，文献主要通过3H-咪唑并[4,5-B]吡啶-7-甲基类化合物氧化制备，该路线反应产率较低，副反应较多。（Seung C L,Hyun T K,Choul H P  etal.Design,synthesis and biological evaluation of novel imidazopyridines as potential antidiabetic GSK-3βinhibitors[J].Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2012,22,4221-4224.）

发明内容

本发明要解决的技术问题是：通过合成路线的改进，获得一条高选择性、高产率的制备3H-咪唑并[4,5-B]吡啶-7-羧酸类化合物和3H-咪唑并[4,5-B]吡啶-7-酰胺类化合物的合成方法。

本发明报道了一类咪唑并吡啶类化合物，通式如I所示：

其特征在于R₂选自苯基、C₃-C₈环烷基、C₁-C₆烷基。

更优选的，式I化合物包括但不限于：

本发明还涉及反应的中间体，结构如下：

更进一步的，本发明报道了式I化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

式A4的3H-咪唑并[4,5-B]吡啶-7-氰基类化合物与三氟化硼醋酸在氩气保护下，于100℃至150℃，反应0.1h至2h，反应结束后浓缩除去醋酸，碱化得I的3H-咪唑并[4,5-B]吡啶-7-酰胺类化合物，R₂如上文所定义，产率为65~92%。

本发明同时报道了一种式A4化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

式A3的2，3-二氨基-4-氰基吡啶与醛在焦亚硫酸钠、DMF条件下反应生成A4的3H-咪唑并[4,5-B]吡啶-7-氰基类化合物，R₂如上文所定义，反应温度为80℃至180℃，反应时间为6至12小时，产率为66.3~81.2%。

本发明同时报道了一种式A3化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

式A2的2-氨基-3-硝基-4-氰基吡啶在Pd/C、氢气氛、甲醇中经过还原反应，生成式A3的2，3-二氨基-4-氰基吡啶，还原反应温度为20℃至60℃，反应时间为2至12小时，产率为99.2%。

本发明同时报道了一种式A2化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：