[发明专利]取代的L-半胱氨酸类化合物及其制法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类新颖的取代的L-半胱氨酸类化合物，其制备方法以及其在保护造血、免疫系统，辐射防护中的用途。

背景技术

电离辐射(具有足够能量的X或γ射线、中子和α粒子)使生物组织产生活性自由基，这些自由基和关键性的大分子如DNA、蛋白质或生物膜相互作用，导致细胞损伤，甚至可能导致细胞功能障碍和凋亡。近年来，随着世界核安全形势的紧张以及放射治疗的迅速发展，尤其是日本福岛核电站发生核泄漏事故后，辐射防护剂的研究再一次引起人们的关注。应用辐射防护剂可以有效降低电离辐射导致的疾病发病率或死亡率。目前，临床上用于预防辐射的药物较多，主要有含硫化合物、雌激素、细胞因子类等，但大多都有一定的副作用，且成药性差、给药不方便，除了氨磷汀外，还没有其他化学辐射防护剂被批准用于临床治疗，此外，也没有药物被批准用来防止急性放射综合征。由于氨磷汀的药物防护效价低、有效时间短、毒性不良反应大且没有口服活性，使其实际应用受到限制。

自从发现半胱氨酸对哺乳动物有明显的辐射防护作用以来，在这方面国内外许多学者筛选研究了各种类型的化合物如半胱胺、胱胺、胺乙基硫代磷酸，然而这些化合物在有效剂量时都具有一定的毒副作用。

为了提高半胱氨酸的辐射防护效价，降低毒副作用，我们对其进行结构改造，设计合成了一系列取代的L-半胱氨酸类化合物，并对其进行了辐射防护生物效价和保护造血、免疫系统的实验。

发明内容

1.一种式I的化合物

R¹选自直链和支链不饱和的C₁-C₆取代基、芳香基和取代的芳香基团，优选烯丙基、异戊烯基、苄基、丁-2-烯基取代。R²选自H原子、直链和支链的C₁-C₆羰基取代。

2.式I化合物的合成方法

通过X与L-半胱氨酸或发生亲核反应制得。X可以是烯丙基、异戊烯基、丁-2-烯基的氯代物、溴代物、硫酸酯和磺酸酯，还可以是苄基的氯代物、溴代物、硫酸酯、磺酸酯。

3.式I化合物的药学上可接受的盐也属于本发明的范围。

4.本发明的另一个目的在于公开了式I化合物在保护造血、免疫系统和辐射防护中的用途。

可按照下列流程制备本发明的化合物。

其中X为Br、Cl、-OSO₃H、-SO₂OR

生物活性实验

一.对小鼠造血、免疫系统保护实验

1.药物  2-氨基-3-烯丙基巯基丙酸(编号为化合物1)、2-乙酰基氨基-3-烯丙基巯基丙酸(编号为化合物2)、2-氨基-3-(3-甲基丁-2-烯基巯基)丙酸(编号为化合物3)、2-乙酰基氨基-3-(3-甲基丁-2-烯基巯基)丙酸(编号为化合物4)，阳性对照药为抗放利。

表1各化合物的给药剂量

2.动物SPF级屏障系统饲养的ICR小鼠，6～7周龄，体重20±2g。置于干燥清洁的塑料笼具内，标准实验动物饲料饲养，自由进水进食。

3.照射条件¹³⁷Csγ射线一次性全身照射，照射剂量率为0.75Gy/min，小鼠照射剂量为7.0Gy。

4.实验方法动物随机分组，雌雄各半，每组10只。实验设空白对照组、阳性对照组(2，2-二甲基噻唑烷盐酸盐组)，以及化合物1到4的高、中、低三个剂量组。照射前第3、2、1日连续3次给药，化合物1和化合物3灌胃给药，化合物2和化合物4腹腔注射给药，空白对照组给予生理盐水，阳性对照组照前30min一次腹腔注射给药(给药剂量250mg/kg)。

5.观察指标第7天颈椎脱臼处死小鼠，计算白细胞数(WBC)、骨髓有核细胞(BMNC)、脾结节数(CFU-S)、骨骼DNA含量、脾指数和胸腺指数。

6.结果

表2  化合物1对辐射损伤小鼠升高白细胞及造血功能保护试验结果

注：与空白对照组相比*P＜0.01  **P＜0.001

表3化合物2对辐射损伤小鼠升高白细胞及造血功能保护试验结果

注：与空白对照组相比*P＜0.01  **P＜0.001

表4化合物3对辐射损伤小鼠升高白细胞及造血功能保护试验结果