[发明专利]一种脂溶性光敏剂纳米粒的制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明属于光敏药物纳米化技术领域，涉及一种简便的将脂溶性光敏药物制备为在水相中稳定分散的纳米结构的方法及其应用。

背景技术

光动力疗法（Photodynamic Therapy，PDT）又称光辐射疗法（Photoradiation Therapy，PRT）、光化学疗法（Photochemical Therapy，PCT），它是利用光动力反应进行疾病诊断和治疗的一种新技术。目前，PDT主要用于治疗各种肿瘤、心血管、皮肤及眼科疾病。PDT的治疗过程是基于光敏剂（Photosensitizer，PS）的光动力反应，待光敏剂富集于病灶部位后，使用特定波长的光源照射病灶部位，引发光敏剂光动力反应释放活性氧，活性氧致使病灶部位发生不可逆的损伤进而摧毁病灶。因PDT疗法活性强、毒副作用低、并发症少等优点，其成为治疗肿瘤、心血管、皮肤及眼科等疾病的极具潜力的疗法。

目前，临床应用及临床前期研究的多数光敏剂为脂溶性疏水物质，水溶性差，在生理条件下不可溶解，因此无法制为静脉注射药物制剂。因此，解决脂溶性光敏剂在血液中有效传输的问题成为推动光动力疗法临床应用进程的关键。

通过构建脂溶性光敏剂纳米载药体系可以有效改善该类药物在水体系中的稳定分散性质，继而达到血液中有效传输的目的。到目前为止，已被应用于脂溶性光敏剂给药体系领域的纳米材料主要有表面活性剂胶束、脂质体、蛋白、聚合物、无机化合物和金属材料等，体外研究表明，利用上述纳米材料构建出给药体系都可以有效的装载或吸附药物以改善其在水体系中的稳定程度，并可被细胞有效吸收以发挥其光敏活性。然而，随着系统的体内研究不断地深入，以及对纳米材料的体内安全性问题的重视，使得一些纳米材料作为药物载体的缺陷逐渐显露，如存在细胞毒性、诱导凋亡作用、体内沉积现象及无法代谢等问题。此外，一些给药体系复杂的构建工艺同样也在一定程度上限制了其临床应用潜力。因此，继续寻求更简易的方法改善脂溶性光敏剂在生理环境中的稳定分散性质，仍然是PDT研究领域中的热点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种脂溶性光敏剂自组装纳米药物的制备方法，以克服脂溶性光敏剂由于水溶性差而无法静脉注射给药的缺点，构建脂溶性光敏剂纳米药物体系，并将该方法应用于光动力疗法领域，所述的方法可以达到使脂溶性光敏剂在血液中有效传输的目的。

本发明所采用的技术方案是：

一种脂溶性光敏剂纳米粒的制备方法，其特征在于：在一定的pH条件下，在反应介质中加入脂溶性光敏剂，混合均匀制备得到A体系，在反应介质中加入可溶性无机盐，混合均匀制备得到B体系；将A体系与B体系混合，脂溶性光敏剂自组装形成纳米结构，分离、纯化后制得所述的脂溶性光敏剂纳米粒；

或者，在一定的pH条件下，在反应介质中加入脂溶性光敏剂和无机盐，混合，脂溶性光敏剂自组装形成纳米结构，分离、纯化后制得脂溶性光敏剂纳米粒。

所述的反应介质包括水相体系，如水、缓冲水溶液、生理盐水等；还包括有机溶剂，如甲醇、丙酮、氯仿等。

所述的可溶性无机盐包括盐酸盐、硝酸盐或硫酸盐，如氯化钠、硝酸钾、硫酸钠、氯化钙等。

所述“一定的pH条件”是指pH值为1～14。反应体系的pH值的调节使用可以影响体系pH值的所有适当的常用物质，如盐酸、硝酸、硫酸、羧酸、氢氧化钠、氨水、三乙胺等。

所述脂溶性光敏剂与可溶性无机盐的质量比为1:100～100:1，优选 1:10～10:1。

上述方法制备的脂溶性光敏剂自组装纳米药物体系，是一种适合静脉注射的在水相中可稳定分散的纳米结构。

本发明中所涉及的脂溶性光敏剂包括竹红菌素光敏剂、痂囊腔菌素光敏剂、2-脱乙烯基-2-(1-己基氧乙基)焦脱镁叶绿甲酯一酸光敏剂、二氢卟吩类光敏剂、卟啉类光敏剂、酞菁类光敏剂等脂溶性光敏剂及其衍生物，或是其中两种以上光敏剂的混合物。

所述的竹红菌素包括竹红菌甲素、竹红菌乙素或是它们的衍生物；所述的痂囊腔菌素包括痂囊腔菌素A、痂囊腔菌素B、痂囊腔菌素C或是它们的衍生物；二氢卟吩类光敏剂包括四间羟基苯基二氢卟吩及二氢卟吩e6等；卟啉类光敏剂包括血卟啉甲醚血卟啉衍生物及原卟啉次卟啉等；酞菁类光敏剂包括铝酞菁及锌酞菁等。所述的衍生物包括上述光敏剂母体化合物的各种衍生物等。

更具体和更优化地说，本发明的技术方案是：