[发明专利]治疗性肿瘤疫苗

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗癌症的方法，其包括用至少一种TLR激动剂和至少一种癌症相关抗原处理树突状细胞，和将治疗有效量的所述经处理的树突状细胞施用给有此需要的对象。特别地，本发明涉及一种治疗性癌症疫苗。更特别地，本发明涉及经至少一种TLR激动剂和至少一种癌症相关抗原处理的树突状细胞(DC)。

背景技术

肿瘤疫苗是近年研究的热点之一，其原理是通过激活患者自身免疫系统，利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性细胞免疫和体液免疫反应，增强机体的抗癌能力，阻止肿瘤的生长、扩散和复发，以达到清除或控制肿瘤的目的。

DC在激活固有免疫与适应性免疫反应中起关键作用(Banchereau etal.，1998，Nature 392：245-252)。DC能够提呈肿瘤抗原给初始肿瘤特异性细胞毒T细胞。DC也是重要的细胞因子来源，如白介素-12(Interleukin-12IL-12)、肿瘤坏死因子α(Tumor Necrosis Factor alpha TNFα)与α干扰素(Interferon alphaI FNα)，这些细胞因子在抗肿瘤免疫反应中起作用(Banchereau et al.，1998，Nature 392：245-252)。因此，近几年来，科学家正在努力开发激活DC活性以用于治疗肿瘤的药物。为了诱导适当的免疫反应，DC必须摄取抗原、被TLR信号激活、迁移到次级淋巴器官并激活T细胞。

DC是免疫系统的中枢组分，桥联固有免疫与适应性免疫反应。在接收到成熟信号刺激后如炎性细胞因子、T细胞刺激或识别病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMP)，DC上调细胞表面主要组织相容性抗原I and II(major histocompatibility complex II，MHCII)与共刺激分子的表达(Kawai T & Akira S.Nature Immunology，11，373-384，2010)。在成熟过程中，DC的作用从抗原摄取转变成抗原提呈，并迁移到次级淋巴器官，刺激T淋巴细胞。利用DC特性用于临床的工作已经被大量开展如DC的间接体内疗法已经成为标准操作(Gilboa E.JClin Invest.117(5)：1195-1203，2007)。尤其是由于DC能够激活初始T细胞，因此DC在恶性肿瘤治疗方面的应用是大有希望的(Figdor CG.et al.Nature Medicine 10，475-480，2004)。

DC辅助免疫疗法已经显示出对增强肿瘤患者的免疫反应是一种安全的方式。可是，到目前为止已经取得的免疫反应还没有达到治疗潜力，而且DC辅助疗法目前还没有成为临床的标准治疗(Gilboa E.J Clin Invest.117(5)：1195-1203，2007；Steinman RM，Annual Review of Immunology，30：1-22，2012)。一项新近的meta研究发现，使用成熟的DC治疗338个黑色素瘤患者中，大约30％的病人有完全反应(CR)，部分反应(CR)或病情稳定(SD)(Melanoma Research，21，165-174，2011)。在免疫学参数中，尤其是抗原特异性T淋巴细胞的诱导被发现对于阳性结果(CR，PR和SD)的产生是有意义的。

DC用于临床治疗的最关键的方面是DC对T淋巴细胞的刺激能力。Toll样受体(TLR)已经被认为是一种激活DC的重要受体。TLR识别微生物病原体的特异的分子模式。在人类中，已经鉴定到至少十种不同的TLR分子。通过微生物分子触发的TLR信号强烈地激活DC上调共刺激分子(CD80和CD86)(Hertz et al.，2001，J.Immunol.166：2444-2450)，并产生促炎细胞因子(TNF-α、IL-6和IL-12)(Thoma-Uszynski et al.，2001，J.Immunol.154：3804-3810)。现在，众多研究已经鉴定了多种的结构不同的细菌产物可作为TLR的配体和激动剂，包括细菌脂多糖(TLR-4)、鞭毛蛋白(TLR-5)、脂磷壁酸(TLR-2)与Poly I:C(TLR-3)。更特别的是，TLR-9已经显示是具有免疫刺激作用的细菌CpG DNA的配体(Hemmi et al.，2000，Nature 408：740745；Wagner，2001，Immunity 14：499-502)。