[发明专利]一种包载水溶性药物的脂质体制备方法

说明书

【技术领域】

本发明属于药物制剂学领域，更具体地说，本发明涉及一种脂质体及其制备方法。

【背景技术】

脂质体(1iposomes)是一种由排列有序的脂质双分子层组成的单层或多层微囊。脂质体属于胶体系统，具有类似细胞的结构，与细胞膜亲和力强，可以增加被包封药物透过细胞膜的能力。脂质体生物相容性好，可实现药物体内靶向递送，具有延长药物作用时间、增加药物的体内外稳定性、降低药物毒性，增强药理作用等诸多优点。

理想的脂质体需要达到以下要求：（1）脂质体形态圆整且不聚集，可以通过制备方法有效控制粒径范围，实现药物的缓控释作用和靶向递送的目的；（2）脂质体稳定性高，可以长期放置；（3）脂质体具有较高的包封率和载药量，尤其对于热稳定性差药物或水溶性生物大分子药物；（4）脂质体容易实现灭菌或无菌操作。

脂质体的制备方法有多种，如机械分散法、薄膜分散法、逆相蒸发法、复乳法、熔融法、注入法、冷冻干燥法、表面活性剂处理法、钙融合法、载体沉积法等。其中，逆相蒸发法、结合反复融冻法技术的冷冻干燥法是包载水溶性药物的较好方法。但是，已有的包载水溶性药物的脂质体制备方法尚存在不足，例如逆相蒸发法需要长时间的热处理过程，不适于热稳定性差的蛋白多肽类药物，并且制备过程中有机溶剂容易残留，潜在危害性大。结合反复融冻法技术冷冻干燥方法容易实现无菌化操作，得到的脂质体冻干粉稳定性好，但结合反复融冻法技术的冷冻干燥方法制备出来的脂质体冻干粉遇水形成脂质体溶液时，粒径通常增大数倍，形态不圆整且容易聚集，无法有效控制粒径范围，存在安全性问题。

发明专利“一种制备脂质体的新方法”（申请号03111470.9）公开了一种制备脂质体的新方法，其权利要求项1为：“一种制备脂质体的新方法，其特征在于:a.制备一单相溶液，其溶质为：(1)用于形成脂质体的脂质、待包封的物质，或(2)用于形成脂质体的脂质、待包封的物质和水溶性载体，所述水溶性载体为蔗糖、乳糖或甘露醇;其溶剂由叔丁醇和水组成，叔丁醇和水的体积比大于1:3。b.冷冻单相溶液除去溶媒，得到冻干产物，将得到的冻干产物水化得到脂质体”。

发明专利“一种制备脂质体的新方法”（申请号03111470.9）虽然利用了叔丁醇为溶液的冷冻干燥工艺，但明确强调：(1)水溶性载体为蔗糖、乳糖或甘露醇；(2)冷冻干燥前必须得到单相溶液体系。该发明专利制备得到的脂质体冻干粉溶解于水中形成的脂质体粒径虽然小，但结构依然是传统的单室脂质体，因为蔗糖、乳糖或甘露醇等小分子水溶性物质容易透过脂质膜溶解到溶出介质中。此外该发明制备的脂质体由于内部的小分子水溶性载体溶解后产生高渗透压，因此存在水溶性药物快速渗漏的问题，并且该发明药物包封率较低（实施例5为21%，实施例6为40%），无法满足中国药典2010版对于脂质体包封率（大于85%）的要求。

发明专利CN201210022488.9公开一种胶核脂质体冻干粉和制备方法，该脂质体具有本发明类似的结构，但是制备方法是将1份高分子亲水胶体材料溶解在10-200份水中，加入0.05-50份水溶性药物，混匀形成水相；将0.5-50份脂质材料、2-100份乳化剂和10-1000份冻干支持剂溶解在50-4000份叔丁醇中，形成油相；将水相分散到油相中形成W/O型乳液，超声、高速搅拌或高压均质处理形成W/O型微乳溶液，采用超低温速冻工艺形成固体分散体，冷冻干燥除去叔丁醇，形成脂质体冻干粉。发明专利CN201010131339.7公开了一种包载药物脂质体的制备方法：将水溶性药物与两亲性高分子材料溶解于水相体系中，进行第一次冷冻干燥处理，然后将包含水溶性药物的冻干粉与脂质体成膜材料均匀分散于有机相体系中，进行第二次冷冻干燥方法，制成包载水溶性药物的脂质体。发明专利CN201010131244.5公开了一种包载药物脂质体的制备方法：将药物分散于溶解或熔融状态的两亲性高分子材料体系中，急速降温处理得到药物固体分散体，然后将药物固体分散体与脂质体成膜材料均匀分散于有机相体系中，按照脂质体制备方法，制成包载药物的脂质体。以上三个发明专利，部分解决了脂质体包载药物的制备工艺中存在的稳定性差或操作复杂等问题，但是操作时间控制要求较高、或需要加热熔融处理等，增加了对大分子药物的破坏，同时增加了批量制备的操作控制难度。