[发明专利]一种脱羧反应制备二苯乙烯类化合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及化工医药领域，特别涉及一种脱羧反应制备二苯乙烯类化合物的方法。

背景技术

二苯乙烯类天然产物及其衍生物具有良好的生物活性，其科学研究价值和作为医药产品的应用前景已受到高度关注。二苯乙烯类化合物主要分为两类：一类是以白藜芦醇、紫檀茋、白皮衫醇等为代表的反式二苯乙烯类化合物，具有激活Sirtuins抗衰老酶、防癌抗癌、抗菌抗炎、降糖降脂、神经保护等多种有益生理活性和治疗保健作用；另一类是以血管阻断剂（VDA，Vascular DisruptingAgents）为代表的顺式二苯乙烯类化合物，如CA-4、CA-1、AVE8062等，能够抑制微管蛋白聚合，阻断肿瘤血管，并继发性导致肿瘤细胞死亡，因而具有被开发成为抗癌药物的潜力。上述二苯乙烯类天然产物及其衍生物可以通过Perkin反应方法来制备，该方法是由Perkin反应生成的2，3-二芳基丙烯酸类化合物经脱羧反应制备得到相应的二苯乙烯类化合物。由于Perkin反应操作简便、收率较高，因而脱羧反应成为制备二苯乙烯类化合物的关键步骤。

目前，关于2，3-二芳基丙烯酸类化合物经脱羧反应制备二苯乙烯类化合物的方法主要有以下几种：（1）喹啉/铜粉体系：以2，3-二芳基丙烯酸为原料，在大大过量铜粉作用下，经过200℃以上的高温反应数小时，脱羧得到二苯乙烯类化合物。该方法采用的喹啉毒性较大，气味难闻，且副产物较多，收率不高，所需大大过量的铜粉也不符合现代绿色有机化学高效、低成本的先进理念（J.Org.Chem.2001，66(24)：8135-8138）。（2）配体及微波辐射法：该方法仍然以喹啉/铜粉为催化体系，通过配体或微波辐射改善反应条件，略微缩短了反应时间和提高了收率。但是并没有根本改变喹啉/铜粉脱羧体系的弊端，而且所采用的配体不能回收，增加了成本（化学通报，2012，75(6)：526-531）。（3）PEG/碱或离子液体/碱脱羧体系：以2，3-二芳基丙烯酸类化合物为原料，添加一些有机碱（如甲基咪唑）或无机碱（如碳酸氢钠），在离子液体或PEG中，经过较长时间微波辐射得到二苯乙烯类化合物；但是该方法底物范围较窄，只能对A环的4位有羟基取代的2，3-二芳基丙烯酸类化合物脱羧，而且只能得到反式二苯乙烯类化合物（Adv.Synth.&Cat.2008，350(18)，2910-2920)。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种底物适用范围广、原料的顺/反构型可预测、工艺简单、环境友好、成本低、收率高的由2，3-二芳基丙烯酸类化合物经脱羧反应制备二苯乙烯类化合物的方法。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种脱羧反应制备二苯乙烯类化合物的方法，是以碘化亚铜和邻菲罗啉为催化剂，2，3-二芳基丙烯酸类化合物（结构式2）在聚乙二醇（PEG）中经过微波辐射反应，纯化，得到二苯乙烯类化合物（结构式1）。

反应过程如下：

其中，R₁～R₆是H、NH₂、OH、CH₃、OCH₃、OC₂H₅、F、Cl或Br。

所述碘化亚铜和邻菲罗啉的用量是2,3-二芳基丙烯酸类化合物摩尔数的5～30mol％，优选用量为10mol％。

所述碘化亚铜和邻菲罗啉的摩尔比为（1～5）∶1，优选比例为1∶1。

所述聚乙二醇优选PEG-200、PEG-400或PEG-600；更优选为PEG-400。

所述聚乙二醇的用量是1～5mmol的2，3-二芳基丙烯酸类化合物采用聚乙二醇的用量为10～50mL。

所述微波辐射反应的温度为170～190℃，优选温度为180℃；反应时间为4～10分钟，由于2，3-二芳基丙烯酸类化合物的反应活性不同，为确保体系不会暴沸，每次微波辐射2分钟，间歇5分钟。

所述纯化是指在微波辐射反应结束后，加入蒸馏水和乙酸乙酯，搅拌，冷却后抽滤，洗涤，得到砖红色固体即回收的催化剂；然后将滤液静置，取乙酸乙酯层，滤液继续用乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥，减压浓缩得到粗产品，粗产品经处理得到纯化的二苯乙烯类化合物。

所述纯化过程中，加入的蒸馏水体积为聚乙二醇的0.5～5倍，优选体积为聚乙二醇的1倍；乙酸乙酯的体积为聚乙二醇的0.3～5倍，优选体积为聚乙二醇的1倍。