[发明专利]一种抗癫痫药左乙拉西坦的新合成方法

说明书

技术领域

本发明属于手性药物的合成工艺领域，公开了一种抗癫痫药物左乙拉西坦的的新合成方法。以(S)-α-乙基-氧代-1-吡咯烷乙酸为起始原料，在催化剂甲磺酰氯等作用下和氨气一步反应制备左乙拉西坦。该方法不需要原来文献中报道的三乙胺、吡啶和氢氧化钠等缚酸剂，具有操作简单，副产物少，收率高等优点，适合工业化大规模生产。

背景技术

左乙拉西坦(Levetiracetam)化学名：(S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺，英文名：(S)-2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)butanamide，分子式C₈H₁₄N₂O₂，分子量：170.21，化学结构式为：

左乙拉西坦是比利时UCB公司(UCB pharma，S.A.，Belg.)开发的第二代乙酰胆碱激动剂。左乙拉西坦作为新一代癫痫药，其具有更好的抗癫痫疗效并且耐受性好、药物相互作用少、不良反应发生率较低、药物口服生物利用度接近100％、治疗安全指数高等优点。适用于成年或儿童癫痫病人部分性或继发全身性癫痫发作的辅助治疗。

左乙拉西坦是至今为止文献报道的唯一具有预防癫痫发生的癫痫药物，在临床上应用越来越广泛，其合成工艺的研发也日益受到重视。文献中有很多关于左乙拉西坦的合成方法。

左乙拉西坦主要有两大类合成路线。

第一条路线以(S)-2-氨基丁酰胺为重要中间体经环化合成左乙拉西坦。US4837223A首次报道了以(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐为起始原料和4-氯丁酰氯环合制备左乙拉西坦。其中CN102020584A、CN101928229A报道了该路线中重要中间体L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成方法。EP1863761A1以(S)-2-氨基丁醇为原料通过环化、氧化、酯化最后氨化制备左乙拉西坦；EP1477478以2-丁烯酸为原料合成左乙拉西坦。

第二条是先成环路线：以2-吡咯烷酮和2-溴丁酸甲酯等为原料，通过取代、水解、拆分最后酰胺化得到左乙拉西坦。其中US4837223A报道了将外消旋的(R、S)-α-乙基-氧代-1-吡咯烷乙酸用手性拆分剂在甲苯中拆分，得到游离(S)-α-乙基-氧代-1-吡咯烷乙酸，最后在活化剂氯甲酸乙酯的作用下酰胺化得到左乙拉西坦。此外，WO2006053441、CN101333180A等报道了外消旋的(R、S)-α-乙基-氧代-1-吡咯烷乙酸的通过拆分得到中间体(S)-α-乙基-氧代-1-吡咯烷乙酸，总收率在70％左右。

第二条合成路线中最重要的最后一步：(S)-α-乙基-氧代-1-吡咯烷乙酸与氨气反应，酰胺化得到最终产物左乙拉西坦。在反应过程中要尽量避免产物消旋、提高最终收率及纯化达到药典质量标准。因此，有一系列文献报道了相关合成方法。

如WO2006127300A1以(S)-α-乙基-氧代-1-吡咯烷乙酸为起始原料，(Boc)₂O为活化剂反应得到左乙拉两坦。但该反应有操作过程复杂，收率低且最终精制后的产物含量不高等缺点，没有工业应用价值。

WO2008077035A2、GB1309692、US7939676报道了以(S)-α-乙基-氧代-1-吡咯烷乙酸为起始原料，SOCl₂为活化剂，与干燥的氨气、氨水或甲醇氨反应合成左乙拉西坦，但产物消旋很严重。

US2011065932A1公布了以SOCl₂、POCl₃、PCl₅、光气等为活化剂与氨气作用合成左乙拉西坦，而POCl₃、光气同样会引起产物严重消旋，且有收率低、副产物较多，粗产品纯度不高，后处理不易提纯等缺点。

专利CAN2488325报道了以外消旋的(R、S)-α-乙基-氧代-1-吡咯烷乙酸的动态动力学拆分，拆分得到的(S)-α-乙基-氧代-1-吡咯烷乙酸通过RSO₂X为活化剂，三乙胺、吡啶等有机胺为缚酸剂，通入氨气制备左乙拉西坦。其最终收率可达到80％，但该专利没有报道最终产物化学纯度及光学纯度的分析数据。

因此开发一条新的从(S)-α-乙基-氧代-1-吡咯烷乙酸合成左乙拉西坦的工艺还是非常重要的。

发明内容

本发明的目的是研制一种高收率、低成本、适宜大规模工业化的(S)-α-乙基-氧代-1-吡咯烷乙酸的氨化方法，制取高纯度的左乙拉西坦。