[发明专利]曲美他嗪的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种曲美他嗪的制备方法，属于药物化合物的制备领域。

背景技术

式1

曲美他嗪化学名称为1-（2,3,4-三甲氧基苄基）哌嗪（式1），是法国施维雅公司研发成功的一种抗心绞痛药物（EP:453365，US:5142053），为作用较强的抗心绞痛药，其起效较硝酸甘油慢，但作用持续时间较长。具有对抗肾上腺素、去甲肾上腺素及加压素的作用，能降低血管阻力，增加冠脉血流量及周围循环血流量，促进心肌代谢及心肌能量的产生。同时能降低心脏工作负荷。降低心肌耗氧量及心肌能量的消耗，从而改善心肌氧的供需平衡。心绞痛病人的对照试验显示，曲美他嗪在人体内可以增加冠状动脉血流储量，延缓运动诱发的心肌缺血，显著减少心绞痛的发病频率。

已公开的制备曲美他嗪的方法有以下几种：

1.在BSM（Special Medicament Patents）中，No.805M较早提出了制备曲美他嗪的方法，以2,3,4-三甲氧基苄基氯和哌嗪甲醛为原料，通过水解、酸化最终得到曲美他嗪的盐酸盐，但是产品无论是纯度还是收率都没有得到满意的结果。此后美国专利US3262852中，改进了制备曲美他嗪的方法，通过2,3,4-三甲氧基苄基氯和N-甲酰基哌嗪的缩合反应制备。

2.在法国专利No:2493316中，以2,3,4-三甲氧基苄基氯和2-哌嗪酮反应生成4-（2,3,4-三甲氧基苄基）-2-哌嗪酮，然后用LiAlH₄还原为2,3,4-三甲氧基苄基哌嗪（即曲美他嗪），收率较低。

3.在日本专利JP48032889中，用2,3,4-三甲氧基苯甲醛和六水哌嗪为原料，一步合成了曲美他嗪，反应温度为80-90℃，反应时间为10-18小时，只有38%的收率。

4.以2,3,4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪为原料，生成曲美他嗪，收率为44.2%。（王文浩，张欣，徐萍，中国药物化学杂志，2003,13,218-221）

5.在美国专利US5142053中，通过2,3,4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪为原料，LiAlH₄或者NaBH₄的还原胺化反应制备，收率较高，但是用到了危险性较高的LiAlH₄和NaBH₄，不利于大规模的生产。

前四种方法最大的缺陷是收率较低，第五种方法虽然提高了反应的收率，但是用到了危险性较高的LiAlH₄和NaBH₄，不利于合成的放大，难以工业化生产。

发明内容

针对现有技术的上述问题，本发明的目的是提供一种曲美他嗪的制备方法，产率高，制备成本低。

本发明所述的曲美他嗪的制备方法，采用2,3,4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪作为原料，采用甲酸作为催化剂制备曲美他嗪。

反应如下：

制备步骤包括：在2,3,4-三甲氧基苯甲醛与哌嗪中加入溶剂和甲酸反应，然后蒸除溶剂，将反应液调至碱性，如pH为11～13，获得曲美他嗪粗品。再经酸化、旋蒸后处理得精品。

原料2,3,4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪为市购产品。

溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二甲苯或甲苯中的一种。

2,3,4-三甲氧基苯甲醛与哌嗪在溶剂中升温回流，然后加入甲酸反应，反应温度为85～110℃，反应时间为3～5小时。用甲酸催化反应，发生还原胺化反应，使反应转化率比较高，从而确保最终收料较大幅度的提高。2,3,4-三甲氧基苯甲醛与哌嗪的摩尔比为1:6～1:10。甲酸的加入量是2,3,4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪总质量的70%～100%。

用氢氧化钠溶液与反应液回流，氢氧化钠溶液浓度为20～40%，将反应液pH调到11～13，反应温度为100～105℃，反应时间为1～1.5小时，回流完毕后得到曲美他嗪粗品。

将得到的曲美他嗪粗品酸化，进一步纯化曲美他嗪。向反应液中加盐酸，将pH调到1～2，水相用卤代烃，如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷等萃洗，再用氢氧化钠溶液将pH调到10～12，水相再用芳烃如苯、甲苯或二甲苯等萃取。

有机相旋干溶剂，蒸去芳烃萃取液中的芳烃，即得曲美他嗪，收率为83～92%。