[发明专利]一种氧头孢类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗生素类药物化合物，尤其涉及一种氧头孢类化合物的制备方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

氧头孢烯类抗生素因为其特殊的结构，如拉氧头孢、氟氧头孢等，在母核7位有一个α甲氧基，由于甲氧基的空间位阻作用，能够阻止酶分子与抗生素的β内酰胺环接近，使抗生素的β内酰胺环在阻止细菌细胞壁合成之前不被酶分子破坏，提高了药物对β-内酰胺酶的稳定性，并提高了对厌氧菌的活性，细菌很少产生耐药性，如氧头孢烯类抗生素拉氧头孢化合物。

而对于现有的氧头孢烯类抗生素化合物的制备过程中，一般先通过以式Ⅱ化合物为原料合成式Ⅰ化合物，再进一步合成氧头孢烯类抗生素化合物：

式Ⅰ和式Ⅱ化合物中R选自氢、甲基中的一种。而对于合成过程中式Ⅰ化合物的合成非常重要，现有技术中通常是先以氧头孢烯化合物Ⅱ为原料，与氯气进行加成反应，然后再在碱性条件下脱去一分子氯化氢得到烯丙基氯中间体，然后再进行甲氧基化，最后与1-甲基-5-巯基四氮唑反应得到目标产物式Ⅰ化合物；该合成方法的反应式如下：

但该方法存在以下缺点：

（1）反应步骤长，需要四步反应，且反应过程副反应多，不易控制；

（2）工成过程中需要使用液氯，对环境不友好，且对生产设备的要求也较高，不利于工业化生产。

发明内容

本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提出一种氧头孢类化合物的制备方法，解决了现有技术中氧头孢类化合物式Ⅰ化合物的合成路线过长及采用氯气所存在的技术问题，实现简化工艺，对环境友好的目的。

本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种氧头孢类化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：

A、在有机溶剂中使将式Ⅱ化合物与甲醇锂、次氯酸叔丁酯进行反应得到式Ⅲ化合物；

其中，式Ⅱ中R表示H、CH₃中的一种；

B、在敷酸剂和缩合剂存在的条件下，使式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物1-甲基-5-巯基四氮唑进行缩合反应，得到式Ⅰ化合物；

在上述的氧头孢类化合物的制备方法中，步骤A中所述的有机溶剂选自卤代烷烃、醚溶剂、酯溶剂中的一种或几种。所述的卤代烷烃选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、一氯甲烷、二氯乙烷中的一种或几种；所述的酯溶剂选自乙酸乙酯、乙酯丙酯等；所述的醚溶剂选自四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二氧六环等。作为优选，步骤A中所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚中的一种或几种。进一步的优选，所述的有机溶剂至少含有卤代烷烃。能够使原料和反应生成的产物更好的溶解，增加反应效率；另一方面，考虑到生产过程中溶剂的价格和可回收性，以及溶剂对原料和产物的溶解性，作为进一步的优选，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿中的一种或两种。有机溶剂的加入量并没有具体的限定，作为优选，所述的有机溶剂的加入量为式Ⅱ化合物：有机溶剂的重量比为1：8～12。

在上述的氧头孢类化合物的制备方法中，步骤A中所述的反应的温度为-100℃～-40℃。能够减少副反应的产生，减少杂质的产生和提高产品纯度。作为优选，所述的反应的温度为-60℃～-45℃。步骤A中所述的反应的时间为0.5～3.0小时。

在上述的氧头孢类化合物的制备方法中，步骤A中所述的式Ⅱ化合物与甲醇锂的摩尔比为1：2.0～5.0，优选为1：2.5～3.5；所述的式Ⅱ化合物与次氯酸叔丁酯的摩尔比为1：1.0～3.0，优选为1：1.2～2.5。作为进一步的优选，将步骤A中所述的甲醇锂先溶于甲醇溶液中，使甲醇锂的质量浓度为8.0%～15%。

在上述的氧头孢类化合物的制备方法中，步骤A中反应结束之后，还包括后处理过程。更具体的说，所述的后处理为将步骤A得到的反应液进行洗涤、干燥处理。通过洗涤步骤，能够除去体系中的部分杂质，提高产品的纯度。