[发明专利]糖精阿德福韦酯共晶晶型α

说明书

技术领域

本发明属于医药研究领域，具体涉及阿德福韦酯与糖精按摩尔比1∶1结合形成的如式I所示的化合物，即糖精9-[2-[双(新戊酰氧基)甲氧基]磷酰甲氧基]乙基]腺嘌呤的多晶型。

背景技术

阿德福韦酯，即9-[2-[双(新戊酰氧基)甲氧基]磷酰甲氧基]乙基]腺嘌呤(Adefovir Dipivoxil)，是阿德福韦(Adefovir)的双新戊酰氧基甲酯。阿德福韦酯在人体内通过抑制病毒DNA聚合酶和转录酶，抑制病毒的转录与复制，对HIV和乙肝病毒均有抑制作用，并且还具有免疫调节的作用。

阿德福韦酯由美国Gilead Sciences公司研制，是为改善阿德福韦的生物利用度而制成的前药。阿德福韦酯是一种对湿热不稳定性药物，易于水解，且与晶型有关。其降解有两条途径：新戊酰氧基的水解和甲醛催化的腺嘌呤环二聚。专利CN101544670A中公开了糖精阿德福韦酯在乙醇中得到的晶体及其制备方法，我们将其命名为糖精阿德福韦酯晶型I。

经过大量研究，我们发现，采用乙醇作为溶剂，少量的水作为溶剂添加物，经过一定的培育过程后，可以得到糖精阿德福韦酯共晶晶型α，其具有与晶型I不同的理化性质。

发明内容

本发明的目的是提供一种阿德福韦酯和糖精结合形成的糖精阿德福韦酯共晶晶型α。

本发明制备的糖精阿德福韦酯共晶晶型α具有如下特征：

1、粉末X射线衍射：

仪器：D8Advance X射线衍射仪(德国Bruker)

靶：Cu-Kα辐射

波长：

管压：40kV

管流：40mA

步长：0.02°

扫描速度：2.4°/min

2、差示扫描量热法(DSC)：

仪器：NETZSCH DSC204差示扫描热分析仪(Germany)

范围：25-300℃

升温速度：10℃/分钟

糖精阿德福韦酯共晶晶型α的吸热转变在81.6和138.7℃，其中在138.7℃有强吸热峰。

3、熔点：

仪器：RY-1熔点仪(天津分析仪器厂)

糖精阿德福韦酯共晶晶型α的熔点为138.4～140.0℃。

CN101544670A报道的糖精阿德福韦酯晶体的熔点为142-144℃。

4、红外光谱：

仪器：Nicolet Impact410型红外光谱仪(美国Nicolet公司)

糖精阿德福韦酯共晶晶型α(溴化钾压片)的红外光谱波数(cm^-1)为：

3534，3449，3199，3126，3089，3062，2980，2934，2887，1753，1699，1632，1583，1523，1480，1460，1417，1396，1367，1332，1285，1261，1236，1168，1153，1062，1019，995，956，893，841，771，761，716，696，680，640，600，582，562，542，530，454cm^-1。

5、经HPLC测定，糖精阿德福韦酯共晶晶型α中阿德福韦酯与糖精结合的摩尔比为1∶1。

本发明中制备该糖精阿德福韦酯共晶晶型α的方法如下：

分别配制一定浓度的糖精和阿德福韦酯的乙醇溶液，过滤后，逐滴滴加纯化水(乙醇/水体积比为100∶10～100∶1)，混合，在0-40℃搅拌，得到含白色沉淀的悬浊液，经抽滤得到白色固体，于10-45℃下挥干有机溶剂，得到糖精阿德福韦酯共晶晶型α。

搅拌反应通常在0-40℃进行，优选反应温度为5-30℃。

糖精的用量是阿德福韦酯的0.5-3倍摩尔当量，优选0.8-2.5倍摩尔当量，更优选1-2倍摩尔当量。

纯化水的用量是乙醇的1％-10％倍的体积当量，优选2％的体积当量。

本发明中公开的糖精阿德福韦酯共晶晶型α与CN101544670A中公开的糖精阿德福韦酯晶体(晶型I)的粉末X射线衍射、DSC、红外光谱、熔点均不同，因此所述结晶形态是一种不同于现有的糖精阿德福韦酯晶体的新晶型。

附图说明

图1是糖精阿德福韦酯共晶晶型α粉末X射线衍射图。

图2是糖精阿德福韦酯共晶晶型α的DSC图。

图3是糖精阿德福韦酯共晶晶型α的红外光谱图。

具体实施方式

1溶出度测定