[发明专利]溴化烯炔化合物E,E-22-溴-9,11,19-三炔-17,21-二烯二十二酸酯合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体而言，本发明涉及具有降血脂活性的长链溴化烯炔化合物E,E-22-溴-9,11,19-三炔-17,21-二烯二十二酸酯的新制备方法。

背景技术

目前世界范围内约有1.2亿人患肥胖症，另外有2.1亿人超重。随着我国经济水平的迅速提升，人们的生活方式也随之转变。日益常见的不健康饮食和体力活动水平的普遍下降，使得我国城乡人口超重发生率迅速上升，肥胖症患病率近年来也呈上升趋势。据调查资料显示，我国居民超重率为17.6%、肥胖率为5.6%，二者之和为23.2%。肥胖及其诱发的病症严重威胁和影响着人类生命安全及生活质量，因此预防、控制和治疗肥胖已经刻不容缓。

在开发利用我国的海洋生物资源，从中寻找具有生物活性及药用前景的海洋天然产物的过程中，从海洋生物海绵Xestospongia Tsstudinaria中分离得到的一种长链溴化烯炔不饱和脂肪酸类化合物：E,E-22-溴-9,11,19-三炔-17,21-二烯二十二酸甲酯，其结构式如下所示：

研究显示此类化合物具有显著的胰脂肪酶抑制活性（参见申请号为201110180360.0的中国专利申请）。此类化合物在天然产物中含量稀少，生物来源困难，制约了其进一步的开发，而通过合成方法制备此类化合物是来源问题的有效途径。但到目前为止，还未有此类化合物的合成方法报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种长链溴化烯炔化合物的制备方法，所述长链溴化烯炔化合物具有如下式I所示的结构：

式I

其中，R为C1-C5烷基，优选地，R为甲基、乙基、正丙基和异丙基；

所述制备方法按以下反应流程进行：

步骤a：在溶剂中，式2化合物在硝酸银作用下与N-溴代丁二酰亚胺反应，生成式3化合物；所述溶剂为丙酮或丁酮；反应温度为室温到回流；

其中，所述溶剂优选丙酮，反应温度优选室温；

步骤b：在溶剂中，式3化合物在胺、亚铜和盐酸羟胺作用下与6-庚炔-1-醇反应得到式4化合物；所述胺为甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、二丁胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺或二异丙胺；所述亚铜为氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜；所述溶剂为甲醇或乙醇；反应温度为室温到回流；

其中，所述胺优选乙胺，所述亚铜优选氯化亚铜，所述溶剂优选甲醇，反应温度优选室温；

步骤c：在溶剂中，式4化合物经氧化剂氧化得到式5化合物；所述氧化剂为PCC(Pyridinium chlorochromate，氯铬酸吡啶嗡盐)、PDC(Pyridinium dichromate，重铬酸吡啶盐)或三氧化铬二吡啶；所述溶剂为二氯甲烷或氯仿；反应温度为室温到回流；

其中，所述氧化剂优选PCC，所述溶剂优选二氯甲烷，反应温度优选室温；

步骤d：在溶剂中，式5化合物在碱作用下与三甲基硅乙炔甲基三苯基溴化膦反应得到式6化合物；所述碱为正丁基锂、二异丙基氨基锂或二(三甲基硅基)氨基锂；所述溶剂为无水四氢呋喃或无水乙醚；反应温度为-78°C至室温；

其中，所述碱优选正丁基锂，所述溶剂优选无水四氢呋喃，反应温度为-78°C至-50°C；

步骤e：在溶剂中，式6化合物在氟试剂作用下脱去保护基得到式7化合物；所述氟试剂为氟化氢、氟化钾或四丁基氟化铵；反应溶剂为四氢呋喃或乙醚；反应温度为室温；

其中，所述氟试剂为四丁基氟化胺，所述溶剂为四氢呋喃，反应温度为室温；

步骤f：在溶剂中，式7化合物在亚铜、钯试剂和胺催化下与1,2-二溴乙烯反应得到式I化合物；所述胺为甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、二丁胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺或二异丙胺；所述亚铜为氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜；所述钯试剂为四(三苯基磷)钯或二三苯基磷二氯化钯；所述溶剂为甲醇或乙醇；反应温度为室温到回流；

优选地，所述胺为三乙胺，所述亚铜为碘化亚铜，所述钯试剂为四(三苯基磷)钯。

具体实施方式

不需进一步详细说明，本领域技术人员借助前面的描述，可以最大程度地利用本发明。因此，下面提供的实施例仅仅是进一步阐明本发明而已，并不意味着以任何方式限制本发明的范围。

其中，R为甲基。

实施例1：10-溴-9-癸炔酸甲酯（式3化合物，）的合成: