[发明专利]1-(3,4,5-三羟基)苯基-1-烷酮在制备预防或治疗黑色素瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种有机小分子化合物，尤其是涉及1-(3,4,5-三羟基)苯基-1-烷酮在制备预防或治疗黑色素瘤药物中的应用。

背景技术

黑色素瘤（melanoma）是一种能产生黑色素的高度恶性的皮肤肿瘤。黑色素瘤大多见于30岁以上成年人，发生于皮肤、粘膜，甚至内脏器官。黑色素瘤和痣有一定相关性，60%的恶性黑色素瘤是由色素痣恶变而来。近年来，黑色素瘤已经渐渐成为威胁人类健康的一种常见恶性肿瘤，特别是在西方国家。早期的黑色素瘤一般可以通过手术切除的方式得以治愈，但晚期黑色素瘤恶性程度极高，会发生淋巴道及血液转移，治疗预后效果差，致死率高，俗称为“癌中之王”。50～80%的黑色素瘤由于癌基因B-RAF或N-RAS突变获得持续性激活而具有很强的增殖和转移能力。此外，许多凋亡相关基因的表达缺失或者突变也会导致黑色素瘤对放化疗引起的细胞凋亡极不敏感。

达卡巴嗪(Dacarbazine，DTIC)是美国FDA批准的为数不多可用于治疗晚期黑色素瘤的细胞毒药物，但其有效率仅为7.5%～12.2%，无进展生存期（PFS）不到2个月。2011年又有2种治疗黑色素瘤的药物被美国FDA批准用于临床。一是专门针对黑色素瘤B-RAFV600E突变的抑制剂Vemurafenib，它较传统的达卡巴嗪标准化疗的有效率提高了近10倍，但对非B-RAF V600E突变的黑色素瘤（占黑色素瘤患者的50%）治疗效果不佳。另一种是靶向免疫治疗的药物Ipilimumab，虽具有广谱的适用范围，但较达卡巴嗪标准化疗的有效率仅提高2倍。虽然恶性黑色素瘤的治疗取得了一定的进展，但是由于其高死亡率，新研制的药物还存在治疗范围不具广谱性及治疗效果仍不理想等问题，因此，继续寻找和筛选具有更广谱、更高效的治疗黑色素瘤的候选药物尤其重要。

目前，1-(3,4,5-三羟基)苯基-1-烷酮的药用功能已经有部分报道。1985年，Ogata等发现，1μM和10μM的1-(3,4,5-三羟基)苯基-1-烷酮，分别可抑制大鼠嗜碱性白血病细胞（RBL-1）中5-脂氧化酶产物5-HETE的产量，抑制率分别为42.7和84.0％，较之前报道的药物BW755C的抑制率(1μM和10μM浓度的BW755C抑制率分别为0 and 58%)大为提高。实验数据表明，1-(3,4,5-三羟基)苯基-1-烷酮具有抗过敏作用，或可用于一种抗血小板凝集药物的制备。2006年，Chapla Agarwal等发现1-(3,4,5-三羟基)苯基-1-烷酮可通过激活ATM-Chk2使细胞周期发生阻滞，从而诱导前列腺癌细胞DU145走向凋亡。

1999年，Ikeda等报道1-(3,4,5-三羟基)苯基-1-壬酮是Indolylpropenone有机合成不可缺少的中间体。已有结果显示Indolylpropenone对Hela S3细胞生长抑制有较好的抑制作用，IC50仅0.26μM；同时Indolylpropenone也可延长白血病腹水瘤小鼠寿命的作用。而1-(3,4,5-三羟基)苯基-1-壬酮作为其制备过程中的中间体，在制备抗肿瘤药物，免疫抑制剂，自身免疫性疾病的治疗药物中也发挥着重要作用。因此，虽然1-(3,4,5-三羟基)苯基-1-烷酮在其它疾病治疗中的作用已被证实，但是1-(3,4,5-三羟基)苯基-1-烷酮在黑色素瘤治疗中的应用还未见报道。

发明内容：

本发明的目的在于提供1-(3,4,5-三羟基)苯基-1-烷酮在制备预防或治疗黑色素瘤药物中的应用。

所述1-(3,4,5-三羟基)苯基-1-烷酮的结构式如下：

其中，R₁＝C_nH2_n+1（n=1-17）。

所述1-(3,4,5-三羟基)苯基-1-烷酮具有结构简单，容易制备的特点。

所述1-(3,4,5-三羟基)苯基-1-烷酮可以通过诱导黑色素瘤细胞死亡而有效地抑制小鼠黑色素瘤生长，具有良好的创制治疗黑色素药物的应用前景。

所述1-(3,4,5-三羟基)苯基-1-烷酮可作为预防或治疗各种原因引起的黑色素瘤疾病的候选药物。

所述1-(3,4,5-三羟基)苯基-1-烷酮可作为药用载体或赋形剂或添加剂的药物组合物，该药物组合物具有预防和治疗黑色素瘤的作用。根据本发明，用于治疗黑色素瘤的药物组合中可加入各种药用赋形剂、添加剂或载体。

根据本发明，本发明所涉及的药物和药物组合还可按本领域已知方法配成肠道或非肠道给药的其它剂型，如片剂、胶囊、粒剂、注射液等。