[发明专利]使用10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤治疗T细胞淋巴瘤

说明书

本申请是申请日为2005年5月31日、发明名称为“使用10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤治疗T细胞淋巴瘤”的PCT/US2005/019169的发明专利申请的分案申请，原申请的中国专利申请号为200580017316.0。

本申请要求申请于2004年5月30日的美国临时申请号60/521,593的优先权，在此引入该申请作为参考。

技术领域

本申请涉及10-炔丙基-10-去氮杂氨基(deazaamino)-蝶呤的组合应用及在治疗T细胞淋巴瘤中的应用。

背景技术

10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤(“PDX”或“10-炔丙基-10dAM”)是已经被试验过的并在一些情况下发现其对肿瘤治疗有益的一大类化合物之一。该化合物，具有图1所示结构，已经由DeGraw等人在“10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤的合成及抗肿瘤活性”J.MedicalChem.36：2228-2231(1993)一文中公开，并显示了其在鼠L1210细胞株中作为生长抑制剂以及较少程度地抑制化学酶二氢叶酸还原酶(“DHFR”)活性。另外，已经使用E0771鼠乳腺肿瘤模型给出所述化合物的抗肿瘤性质的一些结果。由于在试验中所使用的小白鼠的数量少(每剂量3个)、缺少量化该数据可靠性的标准偏差信息、以及所使用的最高剂量对所述小白鼠实际上是有毒的的事实，因而该数据是不可靠的。尽管如此，假定该数据对于药物在治疗人类肿瘤中的效果具有一些预示价值，它最多预见药物，以同等水平的耐受量，其具有可与氨甲喋呤相比的性质抑或稍微比氨甲喋呤好的性质。

PCT公开号WO98/02163公开了令人惊讶的观察结果，即当在异种移植模型中试验它们抗人类肿瘤的效果时，更高纯化的PDX组合物目前已被证明是远胜于氨甲喋呤(“MTX”)而且甚至优于更新的临床候选药依达曲沙(edatrexate，“ETX”)。此外，10-炔丙基-10-dAM显示出对于治疗肿瘤的令人惊讶的能力，即在治疗停止之后数周也没有肿瘤生长的迹象。因此，可以根据本发明使用含有10-炔丙基-10dAM的高纯化组合物来治疗肿瘤，所述肿瘤既包括实体肿瘤又包括白血病。针对在治疗人类乳腺瘤及人类肺癌中的应用，对所述组合物进行说明。

对于PDX的后续研究表明其自身及与其他治疗剂组合都是有用的。例如，Sirotnak等人在临床癌症研究(Clinical Cancer Research)第6卷，第3705-3712页(2000)报道了PDX与丙磺舒的共同给药，丙磺舒是一种cMOAT/MRP-类胞膜ATP酶抑制剂，大大增强了PDX在体内抗人类实体肿瘤的效果。PDX以及PDX与基于铂的化疗剂的组合已经被证明对于抗间皮瘤是有效的。(Khokar等人，Clin.Cancer Res.7：3199-3205(2001)。

术语“淋巴瘤”是指多种疾病状态，包括非何杰金氏(Non-Hodgkins)淋巴瘤(NHL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、何杰金氏(Hodgkin′s)病、伯基特氏(Burkitt ′s)淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤以及淋巴瘤性转移。在大多数情况下，淋巴瘤以癌性B细胞的存在为特征。但是，在T细胞淋巴瘤中，所述疾病状态以癌性T淋巴细胞为特征。

发明内容

根据本发明，使用PDX治疗T细胞非何杰金氏淋巴瘤。因此，根据本发明的一个方面，提供一种治疗T细胞非何杰金氏淋巴瘤的方法，其包括给患有淋巴瘤的病人服用治疗有效量的PDX。对人的初步临床结果已经表明该治疗是显著有效的，甚至对于其他治疗方式难以治疗的淋巴瘤而言。

附图说明

图1给出PDX和氨甲喋呤的结构；

图2给出根据现有技术制备的不纯的10-炔丙基-10dAM制剂的HPLC；

图3给出根据本发明的高纯化PDX制剂的HPLC；

图4给出在制备根据本发明的化合物中有用的合成路线图；以及

发明详述

本申请涉及10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤在治疗T细胞淋巴瘤中的应用。

T细胞淋巴瘤是其中病人的T细胞被确定是癌性的淋巴瘤。T细胞淋巴瘤包括多种情况，其包括但不限于：

(a)成淋巴细胞性淋巴瘤，其中恶性肿瘤出现于来自胸腺的原始淋巴前体；