[发明专利]一种含抗肿瘤药物2-甲氧基雌二醇的缓释微球注射剂

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是瘤体内或瘤体周围注射用的一种含抗肿瘤药物2-甲氧基雌二醇的缓释微球注射剂。

背景技术

2-甲氧基雌二醇是雌激素在体内的天然代谢产物，在适当的浓度下具有广泛的抗肿瘤活性，具有时间及剂量依赖性的药理学特征，2-甲氧基雌二醇水溶性极差（约为0.22μg/ml），口服吸收效率极差，且口服给药后剂量和血药浓度之间缺乏相关性，且口服最大血药浓度均小于100ng/ml (Jehana James et al.Invest new drugs.25:41-48(2006),但多数肿瘤细胞株的体外药效学研究表明，2-甲氧基雌二醇对多数细胞株，如乳腺癌、前列腺癌等的半数抑制浓度（IC₅₀）均大于μmol级水平（1-10μmol水平）（H Seeger et al.J steroid biochem and molecular bio. 84: 255 -257 (2003)）,所以2-甲氧基雌二醇口服给药不是有效的给药剂型。鉴于此我们前期对2-甲氧基雌二醇的非胃肠给药途径进行了研究（CN200810049466.5;CN200810049465.0, CN2009 10064338.2）得到了静脉给药的剂型，具有较好的安全性及较高的有效血药浓度。考虑到肿瘤的化疗一般为一种辅助治疗手段，如肿瘤的手术治疗后一般需要结合化疗以预防瘤细胞的全身转移，通常手术部位是瘤细胞转移的源头，但常规的给药方式（如口服、静脉注射）药物都需要经过体内转移，才能达到治疗部位，虽然静脉注射有较高的血药及组织药物浓度，但在治疗局部仍只有较低的血药浓度。如果有一种给药系统能将2-甲氧基雌二醇及与2-甲氧基雌二醇有协同效应的其它复合物直接输送于需要治疗肿瘤的局部，使局部有较高的药物浓度，而机体的其它部位药物浓度极低，这样达到降低药物的全身毒副作用提高疗效的目的，同时也大幅降低给药剂量，节约患者治疗费用目的。

为了达到降低给药剂量目的，人们研究了2-甲氧基雌二醇的透皮搽剂和贴剂（中国专利申请号：2010030115.7），透皮搽剂和贴剂虽然在治疗浅表皮肿瘤方面具有优势，但在治疗深层次肿瘤，如肝癌、肺癌等也具有缺陷。有学者将聚乳酸-乙醇酸（PLGA）及2-甲氧基雌二醇用丙酮溶解注入到0.8mm的硅胶管中，在干燥除去丙酮后，希望通过埋置的方式将该给药装置植入到肿瘤细胞的局部，以达到肿瘤局部治疗的目的，该给药装置也存在两个缺陷，首先该给药装置不能生物降解，必须在药物释放完成后再通过手术取出，导致临床治疗顺应性差；其次该给药装置只有一个药物释放断面（及硅胶管的开口端），如果释药开口端面向瘤细胞对治疗是有利的，如果反之则对治疗是不利的，这就为如何植入该给药装置提出难度；第三该给药装置只能采用手术植入的方式给药，不能采用的普通的注射方式给药（K.G.H.Desai et al.I European Joural of Pharmaceutics and Biopharmaceutics.70:187-198(2008)）。

2-甲氧基雌二醇抑制肿瘤细胞的生长具有细胞周期性特征，仅能将细胞阻止于G₂/M期，所以将2-甲氧基雌二醇和其它的非周期类抗肿瘤药物，如氮芥类、金属铂类等抗肿瘤药物复合在一起通过微球载体直接注射于肿瘤内部及肿瘤周围的局部，这样可提高肿瘤的治疗效率，降低药物的总的给药剂量以降低药物的毒性；在肿瘤细胞中存在一种p-糖蛋白，能将抗肿瘤药物至细胞中排至胞外，一般情况下抗肿瘤药物和p-糖蛋白抑制剂联合应用，能提高抗肿瘤效果，也是一种抗肿瘤药物的协同剂，但大部分p-糖蛋白抑制剂需要很高的浓度才能发挥其联合效能，以至于患者不能忍受高浓度所带来的毒副作用，所以2-甲氧基雌二醇和p-糖蛋白抑制剂一起制成一个给药系统可以显著降低p-糖蛋白抑制剂胃肠或全身给药的毒副作用。

发明内容

针对上述情况，为克服现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种含抗肿瘤药物2-甲氧基雌二醇的缓释微球注射剂，可有效解决2-甲氧基雌二醇目前的给药系统对肿瘤治疗效果不理想和有副作用的问题。

本发明解决的技术方案是，一种含抗肿瘤药物2-甲氧基雌二醇的缓释微球注射剂，由重量百分比计的：缓释微球5-50%和溶剂系统50-95%组成，或单独的缓释微球；

所述的缓释微球为由重量百分比计的：抗肿瘤有效药物0.5-50%和缓释辅料50-99.5%组成；