[发明专利]一种姜黄素的新用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种姜黄素的新用途，具体是，在预防或/和治疗抗肿瘤药物伊立替康导致的延迟性腹泻中的用途。

背景技术

伊立替康(简称CPT-11)是临床广泛使用的抗肿瘤药物，选择性抑制拓扑异构酶I而发挥细胞毒作用，用于化疗后转移性结肠直肠癌复发和恶化的一线治疗。本品也可单独或者与其他药物联合治疗小细胞肺癌、非小细胞肺癌、恶性脑瘤、胃癌、胰腺癌、子宫颈癌、卵巢癌等。但是伊立替康导致的腹泻(特别是延迟性腹泻)严重影响其临床应用。

伊立替康导致的腹泻分为急性腹泻和延迟性腹泻。急性腹泻主要发生在给药24小时之内，持续时间短，腹泻程度轻，对伊立替康临床用药影响不大，且皮下注射阿托品能进行预防和治疗[Yumuk P F，etal.The absence of early diarrhea with atropine premedicationduring irinotecan therapy in metastatic colorectal patients.Int J Colorectal Dis，2004]。延迟性腹泻通常发生在给药24h之后发生，腹泻时间持续长(5～7天)，发病率高(在欧美临床试验中，延迟性腹泻发生率是60％～87％)，腹泻程度重(约40％的患者出现3～4度腹泻)，严重者常因脱水和电解质紊乱而死亡，导致药物化疗中止[Alimonti A.，et al.，New approaches to prevent intestinal toxicity of irinotecan-based regimens.Cancer treatment reviews，2004]，且延迟性腹泻的机制不完全清楚，与伊立替康剂量无关。总之延迟性腹泻是不可预知的重度腹泻，是严重限制伊立替康临床应用的主要限制因素，也是急需解决的问题。

目前，预防或治疗伊立替康所致延迟性腹泻的药物有：①洛哌丁胺(易蒙停)是人工合成的阿片类衍生物，在欧洲和美国，它是治疗CPT-11所致迟发型腹泻的标准疗法，其主要作用机制是有效抑制TNF-α诱导的肠分泌作用，但不影响SN-38、SN-38葡萄糖醛酸结合物(SBN-38G)的胆汁分泌。但有效率仅30％，且有麻痹性肠梗阻的不良反应。②口服抗生素(如链霉素和新霉素)可以有效地改善CPT-11所致的胃肠道毒性反应，机制是抗生素杀死肠道内细菌而减少β-葡萄糖苷酸酶的生成，降低肠道中SN-38G生物转化成SN-38，产生预防或治疗迟发型腹泻的作用。但是，长期使用抗生素有可能导致细菌耐药或者肠道菌群失调，从而导致药物口服吸收下降并且易引发二次腹泻。③环孢霉素A(简称CsA)是一种常见的免疫抑制剂，可以通过竞争性抑制多药耐药蛋白(MRP)和P糖蛋白(P-gp)降低CPT-11和SN-38的胆汁排泄，同时CsA可减少伊立替康和SN-38自肠细胞中外排至肠道。但是CsA的器官毒性限制了它在这方面的应用。④通过口服碱性制剂(比如碳酸氢钠、氧化镁、碱水等)碱化肠液，使SN-38内酯型(活性型)向羧酸型(非活性型)方向移动，减少内酯型SN38肠浓度和降低肠道SN-38的吸收(内酯型SN-38肠吸收速率是羧酸型的10倍)，发挥延迟性腹泻治疗作用，但是长期服用有可能导致体内酸碱平衡被打破，带来不良后果。⑤近年来，大量研究发现沙利度胺能缓解伊立替康所致的腹泻毒性，一方面沙利度胺能显著减少CPT-11体内转化成SN-38，增加癌症患者体内CPT-11和SN-38G的AUC，并能显著减少CPT-11、SN-38和SN38G胆汁分泌；另一方面沙利度胺能抑制炎症因子肿瘤坏死因子(TNF-α)，白介素1和干扰素-□，并能抑制肠上皮细胞的凋亡，减少肠道内体液的分泌等等。同时沙利度胺通过抗新血管生成和免疫调节产生抗癌作用，本研究中以沙利度胺作为有效的阳性对照，不过沙利度胺具有一定毒副作用(如致畸等)。由于伊立替康导致的延迟性腹泻是多种复杂发病机制导致的，上述药物的疗效均有限，具有一定副作用等局限性，目前对伊立替康延迟性腹泻的预防和治疗没有很好的解决方案，极大地限制了伊立替康的临床应用，因此，研究高效低毒药物治疗或预防就显得至关重要。

广义的姜黄素通常称为姜黄色素，包括姜黄素、去甲氧基姜黄素、双去甲氧基姜黄素等，而姜黄素是其中最重要的活性成分。以下未作特殊声明时，指的是广义上的姜黄素。姜黄素的药理作用包括抗炎、抗氧化、清除自由基、抗菌、抗病毒、抗肿瘤和护肝作用等[鲍华英，陈荣华，国外医学儿科学分册，2003]，且毒性小，使用安全，具体特点有：

1.抗炎作用