[发明专利]3-吲哚甲醛类化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一类3-吲哚甲醛类杂环化合物的合成方法，特别涉及一种3-吲哚甲醛类化合物的合成方法。 

背景技术

现有技术中，已公开的部分3-吲哚甲醛类杂环化合物是合成很多药物的重要中间体，如治疗神经科疾病的舒马普坦、那拉曲坦、佐米曲普坦、利扎曲普坦；降血脂药氟伐他汀；治疗类癌综合征的昂丹司琼等。3-吲哚甲醛是目前市场上最畅销的苯并五元杂环化合物之一。 

3-吲哚甲醛已见文献报道的合成方法有多种，最主要的是以吲哚为原料来合成。首先要用一些取代的苯胺为原料，经高温高压氢化合成吲哚，然后再以吲哚为原料合成3-吲哚甲醛，如文献（Synthetic Communications，2011，41(14)，2044-2052）报道以1-甲基-2硝基苯为原料，经氢化还原，再高压反应得到吲哚，通过吲哚再进一步反应得到3-吲哚甲醛，该方法所生成的产物产率低。合成方法如下： 

文献（Synlett，2008 (13)，2023-2027）报道了以3-吲哚甲醇为原料经PCC 氧化得到3-吲哚甲醛，该方法后处理较困难，不宜工业化生产。合成路线如下：

发明内容：

本发明所要解决的技术问题是提供一种3-吲哚甲醛类化合物的合成方法。

一种3-吲哚甲醛类化合物的合成方法，按照下述反应式进行： 

              

     通式（I）                          通式（II）

其中R₁和 R₂分别独自的为H、F、Cl、Br、I、OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或甲氧基，优选的通式中R₁和 R₂ 可为邻位、对位或间位；

所述合成方法，具体包括以下步骤：

（1）以无水二甲基甲酰胺作为溶剂，缓慢加入三氯氧磷，0-5℃搅拌30-40分钟，制备Vilsmeier 试剂；

（2）以无水二甲基甲酰胺作为溶剂，加入如通式（I）所示的2-甲基苯胺类化合物，在0-5℃条件下滴加步骤（1）制备的Vilsmeier 试剂，滴加完毕后室温25°C搅拌1-2小时，加热回流反应5-8小时；

（3）反应完成之后，冷却，加入饱和碳酸钠溶液，调节至pH=8-9，析出的固体，过滤，干燥，重结晶得到通式（II）的所示的3-吲哚甲醛类化合物。

其中， 

所述通式（I）所示的2-甲基苯胺类化合物为邻甲基苯胺、4-氨基-3-甲基苯酚、2，3-二甲基-苯胺、2，4-二甲基-苯胺、2，5-二甲基-苯胺、2,3,5-三甲基-苯胺、4-氯-2-甲基-苯胺、5-氯-2-甲基-苯胺、4-溴-2-甲基-苯胺、5-溴-2-甲基-苯胺、4-氟-2-甲基-苯胺、2-氟-6-甲基-苯胺或2-甲氧基-6-甲基-苯胺。

所述步骤（2）得加热回流反应温度为80-90℃。 

所述步骤（1）中无水二甲基甲酰胺与三氯氧磷的体积比为5：1； 

所述步骤（2）中2-甲基苯胺类化合物和Vilsmeier 试剂的摩尔比为1:10-1:50，优选1:10-1:40。

本发明的合成方法采用“一锅煮反应（one-pot）”的方式，利用Vilsmeier 试剂的成环反应而得到产物。 

与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果： 

（1）本发明公开提供的3-吲哚甲醛类化合物，其可作为重要的化工

中间体，在医药、农药等行业中有十分广泛的应用。

（2）本发明的3-吲哚甲醛类化合物的合成方法采用“一锅煮反应”的方式，减少中间体分离纯化的工艺，操作方法简单，生产成本低廉，避免高温、高压氢化反应。 

（3）本发明提供的3-吲哚甲醛类化合物是基于2-甲基苯胺和Vilsmeier 试剂反应，以DMF为溶剂，加热反应得到，反应条件温和，产物分离简单； 

并且产物在成环反应时，没有副产物生成，不仅适用于实验室小规模制备，也适应于工业化大规模生产。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。结合具体的实施例，将3-吲哚甲醛衍生物的合成分成两部分来说明：（1）Vilsmeier 试剂的合成；（2）3-吲哚甲醛类化合物的合成。 

（1）Vilsmeier 试剂的合成。