[发明专利]一种氯氮平环糊精包合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种氯氮平环糊精包合物及其制备方法。

背景技术

氯氮平（clozapine）为二苯二氮卓类广谱抗精神病药。临床上用于治疗急、慢性精神分裂症，躁狂症或其他精神病性障碍的兴奋躁动和幻觉。其作用机理是：①抑制中脑边缘系统的多巴胺受体与D1、D2受体结合；②拮抗5-HT2受体，抑制中脑网状结构上行激活系统，具有强大的镇静催眠作用和抗精神病作用。

氯氮平为生物药剂学分类系统中Ⅱ类药物，具有较好的生物膜透过性，但水溶解度低，溶出速率成为药物吸收的主要限制因素。氯氮平普通片口服绝对生物利用度为27％～50％。采用环糊精包合技术有利于增加药物溶解度，使药物在胃肠道快速溶解，常用于提高难溶性药物的生物利用度和药效。

在公开和授权专利中，未见有氯氮平环糊精包合物的制备及相关内容的报道。中国专利CN1806805A、CN101744779A分别公布了氯氮平口腔崩解片及其制备方法。该类口腔崩解片由氯氮平、崩解剂、粘合剂、填充剂、助流剂、润滑剂和矫味剂等组分按照一定比例混合，分别通过粉末直压和湿法制粒制得。中国专利CN1806806A描述了一种氯氮平分散片及其制备方法，该分散片的组成为50.0～65.0wt％的氯氮平，1.0～3.0wt％的羧甲基淀粉钠，25.0～40.0wt％的微晶纤维素，0.1～0.5wt％的阿斯巴甜，0.2～1.0wt％的硬脂酸镁，0.1～0.5wt％的十二烷基硫酸钠，2.0～4.0wt％的聚乙烯吡咯烷酮和1.0～3.0wt％的微粉硅胶。该专利中氯氮平与辅料过筛后，按一定顺序混合均匀压制成片。中国专利CN1969829A公开了一种包封氯氮平的固体脂质微颗粒及其制备方法。该方法将氯氮平包封在固体脂质载体中，制成细微颗粒，减缓氯氮平在酸性环境中的释放速率，提高其在中性环境中的释放。该专利方法工艺复杂，不易控制。专利CN101979039A、CN102078309A公布了含氯氮平原料药的用于治疗精神病的药物组合物。在公开的专利中未见有通过环糊精包合技术解决氯氮平溶解度小、溶出度低的问题。本发明将对氯氮平的溶出行为进行改善，为其固体速释制剂的制备奠定基础。

β-环糊精具有外亲水内疏水中空圆筒状结构，可与适宜的难溶性药物分子形成包合物。天然β-环糊精水中溶解度低而限制其广泛应用。无定形亲水性环糊精衍生物羟丙基-β-环糊精改善了天然环糊精的理化性质和包合能力。其不但提高了难溶性药物水中溶解度和溶出速率，而且可以防止在贮存过程中药物晶型转变，降低药物重结晶速率，维持其溶出特性，提高药物口服生物利用度。

发明内容

本发明针对氯氮平溶解度低、溶出速率小的特点，旨在提供一种条件温和、工艺简单、易于控制、生产周期短、包合产率高的氯氮平-环糊精包合物制备方法，为其固体速释制剂的研制奠定基础。

本发明的制备方法包括：将氯氮平溶于溶剂中，用环糊精进行包合，包合物溶液干燥即得，其特征是：环糊精为羟丙基-β-环糊精，且氯氮平：羟丙基-β-环糊精的分子摩尔比为1：1～1：2；溶剂为75～100％v/v乙醇；包合方法采用超声-溶剂挥发法。

文献中报道的常用环糊精包合物制备方法有：饱和水溶液法、超声-溶剂挥发法、冷冻干燥法、喷雾干燥法、研磨法、捏合法等。在对氯氮平环糊精包合物的研究中发现，以羟丙基-β-环糊精为包合材料，不同方法制备的包合物的载药量及包合率存在差异，结果如表1所示。

表1不同制备方法对包合产物的影响

由表1可知，不同制备方法对包合物的性质有显著影响。冷冻干燥法制备包合物，工艺复杂，生产周期长；所得包合物堆密度小，流动性差，吸湿性较强。研磨法制备的包合物溶解度低，这主要是由于氯氮平与羟丙基-β-环糊精之间存在部分作用，在半固体状态下，药物难以进入环糊精空腔而形成包合物。而采用超声-溶剂法制备氯氮平环糊精包合物，工艺简单、生产周期短；包合产物载药量高、收率高，并且包合物的溶解度大，流动性好，利于制剂的制备。因此，本发明优选采用超声-溶剂法制备氯氮平环糊精包合物。详细制备方法包括以下步骤：（1）将氯氮平和环糊精溶于溶剂中；（2）将（1）得到的溶液，进行超声包合；（3）将（2）中得到的包合物溶液置于旋转蒸发仪中，减压干燥得包合物产物。其中包合反应时间优选15min～1.5h；反应温度室温即可，优选10～50℃。

研究发现，在氯氮平环糊精包合物中，采用羟丙基-β-环糊精制备包合物时，包合物溶解度大，见表2，且溶出行为良好，见附图1。

表2氯氮平及其包合物的水表观溶解度