[发明专利]甲氧头孢中间体7-MAC的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于头孢药物中间体领域，具体涉及一种头孢中间体7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯（简称：7-MAC）的合成方法。

背景技术

7-MAC，化学全称为7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯，是合成头孢美唑、头孢替坦二钠、头孢布宗钠的关键中间体，近年来，对甲氧头孢中间体的需求越来越大。汪令等人以7-TMCA为原料，先对7β位的氨基进行结构修饰，然后上保护基，在7α位上甲氧基，最后脱去氨基上的保护基，得到7-MAC，总收率30.2％，该合成路线，反应条件容易控制，但收率不高，不适合工业生产。刘沫毅等人以7-ACA为原料，通过上保护基、缩合、氧化、加成以及取代等5步反应制备7-MAC，总收率32.3％。该路线采用了具有强烈刺激性、腐蚀性的三氟化硼乙醚溶液，同时采用重金属氧化物过氧化镍进行氧化，对环境污染较大，且产率不高，不适合工业生产。刘长宝，薛亮等人的合成路线与牛志刚、白松明、李志刚、于树岭发表的专利（专利号：CN 101696213A）都是以7-ACA为原料，先通过N,O-双三甲硅基乙酰胺（BSA)上三甲硅基硅保护基，然后上甲硫基、二苯甲基，最后上甲氧基的同时脱去甲硫醇，由于该合成路线采用了甲硫氯作氨基保护剂，反应后释放出甲硫醇，甲硫醇常温下为无色易燃气体，具有令人不愉快的臭味，很难根除，人能感知其ppm级的浓度，而吸入后可引起头痛、恶心及不同程度的麻醉作用，高浓度吸入可引起呼吸麻痹而死亡，对环境造成极大污染。Kunio Atsumi等人以7-TMCA为原料，先上二苯甲基保护基，然后在7β位对氨基进行修饰后再在7α位上甲氧基，最后脱去氨基保护基，得到7-MAC，总收率最高可达51.7％。该路线对环境污染也小，但是收率不稳定，难以达到工业生产的要求。Dall'asta，Leone等人以7-TMCA为原料，先上二苯甲基保护基，再对氨基进行甲硫基保护，最后上甲氧基的同时脱去甲硫醇得到7-MAC,总收率62％，该路线产率较高，但存在同样的问题是反应后产生剧毒的甲硫醇。胡治海的公布号CN 10225012A的专利采用对甲基溴化硫代替甲基溴化硫对氨基进行保护，虽然解决了甲硫醇的释放问题，但合成对甲基苯硫溴的对甲基苯硫酚价格较高而难以实现工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有技术中的不足之处，提供一种工艺先进、生产成本低，收率高，适合工业化生产的绿色合成工艺。

为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：一种甲氧头孢中间体7-MAC的合成方法，其特征在于包括以下步骤：

1）以7-ACA为原料，与1-甲基-5-巯基-1,2,3,4-四氮唑反应得到中间体I；

7-ACA                        中间体I

2）以中间体I为原料，与新制的二苯基重氮甲烷反应得到中间体II；

中间体I                        中间体II

3）以中间体II为原料，与3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛反应制得中间体III；

中间体II                    中间体III

4）以中间体III为原料，与复合型氧化剂、甲醇反应制得中间体IV；

中间体III                    中间体IV

5）以中间体IV为原料，与Girard T反应制得7-MAC。

中间体IV                        7-MAC

步骤1）中，所述的7-ACA与1-甲基-5-巯基-1，2，3，4-四氮唑的投料摩尔比为1∶1.2-2.0，反应温度40～45℃、催化剂和溶剂存在的条件下进行；所述的催化剂为硫酸、对甲苯磺酸、盐酸的任一种；所述的溶剂为乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺的任一种。

步骤2）的中的新制的二苯基重氮甲烷通过二苯甲酮腙与二氧化锰作用生成，不经分离直接与中间体I作用得到中间体II。

步骤2）中所述的二苯甲酮腙与中间体I的投料摩尔比为1∶1.5-2.0，反应温度30-60℃、溶剂和胺类催化剂存在的条件下进行；所述的胺类催化剂为乙二胺、三甲胺、三乙胺的任一种；所述的溶剂为二甲亚砜、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺的任一种。