[发明专利]一种稳定同位素标记莱克多巴胺的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种同位素标记化合物的合成方法，尤其是涉及一种稳定同位素标记莱克多巴胺的合成方法。

背景技术

莱克多巴胺，白色粉末，溶于甲醇、乙醇，它是一种人工合成的β肾上腺受体激动剂，具有促进动物生长、提高瘦肉率的作用，但大量或长期超量使用易在动物可食组织中残留蓄积，引发一系列的中毒事件，因此欧盟等已立法禁止在畜禽生产上使用该类药物，我国在2002年也将莱克多巴胺列入《禁止在饲料和动物饮用水中使用的药物品种目录》。但受经济利益驱使，违法添加莱克多巴胺的事件屡有发生。为防止莱克多巴胺进入食物链，政府监控部门需要一种准确度、稳定性、灵敏度高的检测技术进行检测。

作为目前检测灵敏度最高的技术，质谱在各类残留检测中应用逐渐普及，成为分析和确证实验室必备的检测仪器。由于质谱能够同时提供定性和定量信息，因此发达国家对于食品、饲料中的β肾上腺受体激动剂残留均要求用质谱法来进行检测，并使用稳定同位素标记(SIL)化合物为内标，减少前处理和基质效应带来的差异，提高检测的准确度和稳定性。如农业部1025号公告-18-2008国家标准和欧盟的2002/657/EC指令，对相关判定标准进行了详细的规定，就是使用SIL莱克多巴胺等作为内标，进行相关检测。因此，SIL莱克多巴胺，可以满足β肾上腺受体激动剂残留检测的需要，还可以用于进行药理研究。国内使用的SIL莱克多巴胺，都是外国大公司所垄断。进行SIL莱克多巴胺的合成开发，将为更准确的定量检测β肾上腺受体激动剂提供内标试剂，有效地为我国食品安全领域检测服务。

目前，没有发现SIL莱克多巴胺的合成研究文献，天然丰度的莱克多巴胺，可以通过奥克巴胺与覆盆子酮的反应得到(David B.Anderson，Klaus K.Schmiegel，Edward L.Veenhuizen，Growth promotion，US4690951，1987)。但采用该专利所给的条件进行的反应，实际上反应不完全，造成分离和纯化得困难(陈代谟，宓爱巧，蒋耀忠，王玉良，一种β-拟肾上腺素兴奋剂型饲料添加剂的合成方法，CN94111947，1994)。其原因是由于空间位阻等原因，奥克巴胺与覆盆子酮的反应难以进行顺利进行。而且，在该专利所给的条件进行的反应，羰基也容易被还原，消耗覆盆子酮原料，增加副产物。本专利采用脱水与还原组合的方式，在胺基与羰基反应时，促进脱水进行，形成亚胺(西弗碱，Schiffs base)；采用温和的还原方式，避免羰基的加氢；亚胺加氢，得到SIL莱克多巴胺。所使用的脱水-还原方法，可以促进奥克巴胺-D_m，¹³C_l，¹⁵N_p与覆盆子酮-D_n，¹³C_j的反应，也可以促进2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙醛-D_m，¹³C_l与4-(3-氨基丁基)苯酚-D_n，¹³C_j，¹⁵N_p的反应进行(m+n≥0，l+j≥0，p＝0 or＝1)。

发明内容

本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种产品化学纯度、同位素丰度可达98％以上的稳定同位素标记莱克多巴胺的合成方法。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

一种稳定同位素标记莱克多巴胺的合成方法，采用脱水-还原的方法，对溶剂中加入的底物物料进行脱水还原处理，控制底物物料反应合成稳定同位素标记莱克多巴胺-D_m+n，¹³C_l+j，¹⁵N_p(iii，0≤m+n ≤19，0≤1+j≤18，p＝0或1)；