[发明专利]一种阿哌沙班的中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明具体的涉及一种阿哌沙班的中间体的制备方法。 

背景技术

血栓主要分为动脉血栓与静脉血栓。静脉血栓栓塞(Venous thromboembolism，VET)由静脉血管中多种原因诱发形成，其主要临床表现为深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism，PE)，是严重危害人类健康的疾病，肺栓塞是常见的呼吸和心血管疾病之一，深静脉血栓主要是在大型骨科手术后发生，服用抗凝血药是预防血栓形成的主要方法，可有效降低死亡率，预防复发。 

阿哌沙班(Apixaban，1)是一种新型口服Xa因子抑制剂，Xa因子是凝血级联反应中的关键调节子，位于凝血酶的上端，而凝血级联反应是一逐级放大的过程，Xa因子抑制剂阻止了凝血的进一步放大效应，获得更好的抗凝效果。主要应用于预防进行选择性全髋或全膝替换手术的成人患者静脉血栓及心房颤动患者中风及血栓的预防。1-(4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-[4-(2-羰基哌啶基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(2)是合成阿哌沙班的重要中间体。 

以下方法是现有文献所报道关于3-吗啉-1-[4-(2-羰基哌啶基)苯基]-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮(2)的合成方法： 

1、在WO03049681，US2003181466及CN02824292.0中提到以对碘苯胺为原料，和5-溴戊酰氯通过酰胺化-环合一锅煮法得到化合物9，9与五氯化磷在氯仿溶剂中回流进行羰基邻位双氯代得化合物10，10在过量的吗啉中通过取代-消除反应制得化合物11，11与哌啶-2-酮在催化剂Cu(PPh3)3Br和碳酸铯存在下发生偶联反应得到中间体2。该方法所用对碘苯胺、5-溴戊酰氯、哌啶-2-酮均属昂贵试剂，成本高；最后一步偶联反应条件苛刻、剧烈，反应较难进行。 

2、在CN101967145中提到以对硝基苯胺(12)为原料和5-氯戊酰氯通过酰胺化-环合一锅煮法得到化合物5，5与五氯化磷进行羰基邻位双氯代反应，继而在过量吗啉中进行取代-消除反应得化合物6，6与硫化钠反应还原硝基为氨基得7，7和5-氯戊酰氯通过酰胺化-环合一锅煮法得到中间体2，无 HPLC纯度报道。该方法原料成本较低，但对硝基苯胺由于硝基强吸电子作用，会影响酰化反应的顺利进行，如文献(Eur.J.Org.Chem.2004，1254-1260)也有相关报道。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供了一种与现有技术完全不同的阿哌沙班的中间体的制备方法。本发明的制备方法成本低，操作简单，适于工业化。 

本发明提供了一种如式4所示的阿哌沙班的中间体的制备方法，其包含下列步骤： 

步骤(1)：有机溶剂中，在有机碱的作用下，将化合物3和化合物M进行如下所示的酰胺化反应，得含有化合物3’的反应液； 

步骤(2)：在无机强碱的作用下，将步骤(1)得到的反应液直接进行如下所示的亲核取代反应，制得化合物4； 

其中，X和X’独立的为氯或溴。 

步骤(1)中，所述的有机溶剂为可将反应物溶解的有机溶剂即可，如 四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯和1，4-二氧六环中的一种或多种，较佳的为四氢呋喃。有机溶剂与化合物3的体积质量比可为5～15ml/g。有机碱为本领域酰胺化反应中常用的有机碱，如三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉和吡啶中的一种或多种，本发明特别优选三乙胺。有机碱与化合物3的摩尔比较佳的为1.5∶1～3∶1，优选2∶1。化合物M与化合物3的摩尔比较佳的为1∶1～2∶1，优选1.2∶1。 

所述的酰胺化反应中，反应的温度可根据本领域技术人员的常规知识进行选择，本发明特别优选0℃～40℃。所述的酰胺化反应的时间可为检测反应不再进行为止，一般为0.5～2h。 

步骤(2)中，所述的无机强碱可为钠氢、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种或多种。可以根据X的离去的难易程度选择强度不同的无机强碱，当X为Br时，可以选择强度较低的叔丁醇钾和/或叔丁醇钠，当X为Cl时，可以选择较强的钠氢。无机强碱的用量较佳的为化合物3的摩尔量的1.5～5倍，更佳的为2～3倍，2.5倍量最佳。