[发明专利]2-氨基-4-羰基-7-（3,4-二甲氧苯甲基）-5-乙烯基-6,7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的制法

说明书

技术领域

本发明涉及培美曲塞二钠盐关键中间体2-氨基-4-羰基-7-（3,4-二甲氧苯甲基）-5-乙烯基-6,7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的制备方法。 

背景技术

培美曲塞二钠盐（Alimta,pemetrexates disodium）是一种新型叶酸类抗肿瘤化合物，多靶抗叶酸剂，主要作用于DNA碱基合成酶系上，通过抑制多种DNA碱基合成酶（GARFT,DHFR,TS）来阻断肿瘤细胞的DNA合成，从而达到抑制和消灭肿瘤细胞的目的。 

目前，用于合成培美曲塞二钠盐的方法主要有以下几种： 

路线1：美国专利5,344,932（1994）； 

路线2：美国专利6,066,732（2000）； 

路线3：美国专利6262262,2001；6090168,2000；6013828,2000. 

现在的这几种发明专利，培美曲塞二钠盐的合成工艺路线长，收率低，成本高。不利于其工业化的生产，所以也不利于培美曲塞二钠药物的推广使用。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术的不足，提供一种培美曲塞二钠中间体：2-氨基-4-羰基-7-（3,4-二甲氧苯甲基）-5-乙烯基-6,7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶（化合物8）。由该中间体经缩合反应后，脱保护基，成盐制得培美曲塞二钠盐的收率较高。 

本发明提供一种上述中间体（化合物8）的制备方法，该方法路线设计合理，操作简便，收率较高。 

一种培美曲塞二钠中间体：2-氨基-4-羰基-7-（3,4-二甲氧苯甲基）-5-乙烯基 -6,7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶（化合物8），它有如下结构： 

一种2-氨基-4-羰基-7-（3,4-二甲氧苯甲基）-5-乙烯基-6,7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的制法，其合成工艺如下： 

步骤（1）：将氯化铵置于反应瓶中，加入二氯甲烷作溶剂，二氯甲烷用量为反应物总质量的5-6倍，加入三乙胺，冰浴条件下搅拌，滴加丙二酸单甲酯酰氯（化合物1），反应7-8个小时，过滤，滤液用乙酸乙酯重结晶即得到甲氧羰基乙酰胺（化合物2），所述的丙二酸单甲酯酰氯与氯化铵、三乙胺的投料摩尔比是1:1.5-1.7:1.5； 

步骤（2）：将甲氧羰基乙酰胺溶于其质量10-12倍的二甲基甲酰胺（DMF）中，室温条件下搅拌，加入三乙胺，20分钟后再加入1-溴代-2-丁烯，搅拌反应4个小时，点板监测反应结束，用水和乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干得到N-丁-2-烯基甲氧羰基乙酰胺，即化合物3，所述的甲氧羰基乙酰胺与1-溴代-2-丁烯、三乙胺的投料摩尔比是1:0.9-1:2； 

步骤（3）：N-丁-2-烯基甲氧羰基乙酰胺与4-溴甲基-1,2-二甲氧基苯（化合物4）反应:先将以上两个原料溶于四氢呋喃，四氢呋喃的用量为两个原料总质量的5-6倍，再加入三乙胺，然后在40℃条件下缓慢滴加4-二甲氨基吡啶（DMAP），在滴加的同时可观察到溶液的变化，TLC监测反应情况，搅拌3h，点板观察，若反应没完成，可延长时间，反应结束后过滤，滤液用水和乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干后得到N-丁-2-烯基-N-（3,4-二甲氧基苯甲基）甲氧羰基乙酰胺，即化合物5，所述的N-丁-2-烯基-N-（3,4-二甲氧基苯甲基）甲氧羰基乙酰胺与4-溴甲基-1,2-二甲氧基苯、三乙胺的投料摩尔比是1:1-1.1:11； 

步骤（4）：将Mn（OAc）₂和Cu（OAc）₂溶于醋酸溶液中，再加入N-丁-2-烯基-N-（3,4-二甲氧基苯甲基）甲氧羰基乙酰胺，室温搅拌反应过夜，点板监测反应结束后，将反应液倒入乙醚中，乙醚用量为N-丁-2-烯基-N-（3,4-二甲氧基苯甲基）甲氧羰基乙酰胺质量的8-10倍，搅拌，然后用10%的硫代硫酸钠水溶液洗涤，静置分层，有机相浓缩至干后得到1-（3,4二甲氧基苯甲基）-2-羰基-3-甲酯基-4-乙烯基吡咯，即化合物6.所述的N-丁-2-烯基-N-（3,4-二甲氧基苯甲基）甲氧羰基乙酰胺与Mn（OAc）₂和Cu（OAc）₂的投料摩尔比是1:2:1；