[发明专利]一种利伐沙班的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种利伐沙班的合成方法，尤其是涉及一种从4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮制备利伐沙班的方法。 

背景技术

利伐沙班学名为5-氯-N-[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉酮)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]-2-噻吩甲酰胺，其结构式如下： 

利伐沙班是一种新型凝血因子Xa的抑制剂，能够用作预防和治疗血栓性疾病。

WO 01/47919公开了一种从4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮（1）制备利伐沙班的方法： 

 但是，这种方案反应时杂质不易分离，需使用柱色谱进行分离提纯。此外，一些原料不易回收利用，不适用于工业规模制备利伐沙班。

US 07/149522公开了一种以5-氯噻吩-2-羰基氯（Ⅳ）为原料制备利伐沙班的方法： 

虽然此反应便于放大生产，但是在此路线中使用了有毒溶剂和试剂，意味着在生产过程中必须将这些有毒物质除掉至低于各种情况下的最大限值，需要额外的费用，导致成本增加。

CN 1906191B改进了WO 01/47919的合成路线，使得工业生产成为可能，并且没有使用大量有毒溶剂和催化剂，但是合成步骤繁琐，并且使用的保护基团不易回收利用，降低了利伐沙班的总产率。 

CN 102584738A公开了一种以能与水混溶的醚类、酮类（四氢呋喃、甲基四氢呋喃、丙酮）为溶剂，以碱的水溶液为缚酸剂，使用4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮与氯甲酸酯反应制取结构Ⅱ化合物的方法。但采用这种方法，需要额外旋干溶剂并进一步重结晶，方能得到结构式如下的化合物Ⅱ： 

CN 101415694A公开了一种由(S)-1-氯-3-(亚苄基氨基)-丙-2-醇与吗啉基氟苯基氨基甲酸酯反应引入手性噁唑烷酮结构的方法。但是在中间体合成过程中，此方案操作条件要求高，步骤多，导致产率低。

发明内容

本发明要解决的技术问题是，克服现有技术的不足，提供一种合成操作简单，不必使用有毒溶剂和试剂，产率高，成本低，适于工业生产的利伐沙班的合成方法。 

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是，一种利伐沙班的合成方法，具体是由4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮制备利伐沙班，包括以下步骤： 

（1）在室温至60℃的温度下，使用取代苯甲醛、(S)-(+)-表氯醇和NH₃，在醇或醇与水的混合溶剂中反应，使用甲苯与正庚烷重结晶，得化合物Ⅰ；（参见CN 101415694A）

化合物Ⅰ的结构式为：

其中X为Cl、Br、H、-OCH₃，-OC₂H₅，-NO₂中的任意一种；

（2）在0℃至室温下，将4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮与氯甲酸酯以物质的量比为1:1-1.5混合，加入相当于1.2-3.0当量4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的无机碱作缚酸剂，以与水不互溶的有机溶剂或其与水的混合溶剂作为反应溶剂，反应1-6 h，分离得化合物Ⅱ；

化合物Ⅱ的结构式为：

 其中R为苄基或C_1-8烷基；

加入水是为了能溶解无机碱和盐以除杂，水也可以在反应完成后处理过程中加入，加入有机溶剂是为了防止氯甲酸酯与水接触反应，优选1g 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮加1-5 ml水，5-10 ml有机溶剂，更优选有机溶剂为水体积的3倍；

所述无机碱为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐，优选碳酸钾或碳酸钠；

所述有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的至少一种，优选甲苯；

（3）在室温至60℃的温度下，将化合物Ⅰ与化合物Ⅱ以物质的量比为1~1.5:1混合，加入有机溶剂和相当于2－3当量化合物Ⅱ的有机碱，混合反应6-30h；接着在冰水浴至室温条件下，加入1-4碳脂肪醇（优选甲醇或乙醇）和强酸水溶液，使pH=1-2，水解1-6小时，直接过滤，得化合物Ⅲ；

1-4碳脂肪醇的最少加入量为能将杂质完全溶解的量，优选为1 mmol化合物Ⅱ加入3-6 ml脂肪醇；加入1-4碳脂肪醇的作用是析出产物，溶解杂质；

所述有机溶剂为二氯甲烷（DCM）或甲基叔丁基醚（MTBE）；

所述有机碱作为缚酸剂和催化剂，为叔丁醇钾、叔丁醇钠或者叔丁醇锂，优选叔丁醇锂；