[发明专利]硫化天冬氨酸修饰的退黑素衍生物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及肿瘤药物领域，更具体来说，本发明提供了一种可以降低恶性肿瘤放化疗副作用的化合物。

背景技术

化学治疗和放射治疗是癌症病人的主要治疗方法，但是这两种治疗措施在临床上面临着共同的挑战。人们面对的一个很大的难题是这些疗法带来的毒副作用，这是由于这两种治疗方法对正常组织细胞与癌细胞缺乏有针对的选择性,而发生相同的杀伤力，甚至对增殖速率快的骨髓细胞、内皮细胞、上皮细胞、胃肠粘膜细胞的损伤更为明显。因此，在杀伤癌细胞的同时,正常细胞亦常常广泛地遭受池魚之殃。接受治疗患者常出现口腔溃疡、食欲不振、腹泻、落发及白血球、血小板下降等不良反应，甚至引发其他可致命的并发症，比如难以控制的感染、多器官功能衰竭等。并且，大部分患者往往死于放化疗所致的并发症，而存活者的生存质量亦非常差，并易患二次肿瘤；不良反应往往也限制了治疗剂量的给予,病人耐受不了一个完整的治疗周期，极大地影响了疗效。只有极少部份副作用可以靠改变给药方法予以减轻，如分散及长时间给药，或以局部给药方式，如腹膜內或动脉给药，可能使高浓度的药物仅局限于病灶之内，以降低全身性的不良反应，或待药物作用时间过后，即给予某种拮抗药，以部份减轻抗癌药物对正常细胞的杀伤力。然而，局部给药方式的适应症特少，并且给药时对病人的创伤很大，在临床上籍此降低毒副作用属无赖之举，收效极微；所述拮抗药物同样也不具备选择性,在部分减轻药物对正常组织细胞的毒性作用的同时，也相对地降低药物的抗癌效果。另外的解决途径是迅速治疗发生的副作用-即对症治疗，如白血球刺激生成素(G-CSF、GM-CSF)或强效止吐剂(5-HT3拮抗剂)的应用等。但事实证明，此种方式也只能减轻部份症状，本质上并没有降低伤害的程度，更无预防的功效。

另一个非常棘手的难题则是肿瘤细胞在治疗过程中会逐渐产生耐受性。众所周知，肿瘤形成后，癌细胞不断滋生、经由淋巴管及血管浸润、转移，簇群越来越复杂，最后产生有抗药性的细胞群，此时肿瘤即到达无法根治的地步。故抗癌治疗的毒性及无法有效控制肿瘤浸润和转移、滋生蔓延以及肿瘤对药物的耐受，是当今肿瘤治疗的绊脚石。

基于上述抗肿瘤药物或放射治疗领域的现状以及目前的瓶颈，近年来细胞保护剂的临床使用及血管生成抑制剂(anti-angiogenesis)和靶向抗癌药的开发，貌似在一定程度上缓解了少部分放化疗产生的毒副作用，然而，通过最近几年的临床肿瘤治疗的资料证实，新一代的抗癌药，比如血管生成抑制剂以及靶向抗癌药(人源化单克隆体，特异性蛋白酶抑制剂比如吉菲替尼，厄洛替尼等)仍然有较强烈的副反应。最新的临床研究研究表明，特别是抗血管生成的药物（人源性抗VEGF的单克隆抗体如贝伐单抗）反而促进某些肿瘤的血行转移。传统的抗氧化剂，如谷胱苷肽(GSH)，Vit-E,Vit-C,CoA-Q10,谷氨酰胺，甲硫氨酸，超氧化物歧化酶(SOD)等在临床上并没有获得确切的疗效，这可能是由于保护强度不够和缺乏选择性所致。已用于减轻放疗副反应的药物，如氨磷汀(amifostine)，右雷佐生(Dexrazoxane)，这些保护剂都存在以下局限性：1)本身有很强的副作用：氨磷汀的治疗剂量和中毒剂量非常接近，用药后易导致低血压,头昏眼花或昏暈，这些副反应发生率竟高达80%；右雷佐生本身导致白细胞减少症(白细胞减少症的发生率高达78%)。2)适应症非常狭窄：氨磷汀主要仅适用于缓解头颈癌症病人辐射治疗过程中的口腔干燥症状；右雷佐生是目前临床上认可的用于预防蒽环类抗癌药诱发心脏毒性的药物。3)给药不方便，静脉给药才有效，并且费用高昂。因此，氨磷汀和右雷佐生之类的保护剂的市场前景实际上并不乐观。

因此，研发具有选择性的广谱细胞保护剂是解决放化疗引起毒副作用的有效途径。褪黑素本是一改善睡眠的保健品，但新近的研究发现褪黑素有较强的抗氧化损伤的功能，有很好的口服生物利用度，并能迅速地分布在全身所有组织器官，应该是一个颇具潜力的减轻氧化损伤的化合物。人们一直试图使用此类化合物减轻放化疗产生的毒副作用，在体外细胞株和动物体内的实验结果中显示卓有成效。然而，时致今日，仍然未能成功地用于临床，其原因是：1)干扰放化疗对肿瘤的治疗效果，不能选择性地仅保护正常组织；2)保护的强度不够，不能减轻高剂量的射线和大剂量化疗药所致的氧化损伤；3)机体易对褪黑素类化合物产生耐受性，保护效应持续不到一个完整的放化疗周期；4)本身有一定的副作用，大剂量的褪黑素主要表现为睡眠障碍和精神抑郁等；5)保护面不够宽广，对某些特定的放化疗损伤不具有保护作用。目前尚没有人开发出具有令人满意功效的此类药物。