[发明专利]化合物库

说明书

本申请是2006年10月3日提交的，发明名称为“药物设计方法”的中国专利申请200680036720.7的分案申请。

技术领域

本发明涉及鉴定生物活性化合物、化合物库的方法。

背景技术

通常将参与无论是酶还是受体治疗靶进行分子间相互作用的小分子描述为与所述靶直接相互作用的结合元件或药效基团和形成生物活性分子框架的非结合组分。例如在肽配体或底物的情况下，通常多个氨基酸侧链与它们的受体或酶形成直接相互作用，而肽主链(和其它氨基酸残基)的特定折叠则提供控制这些侧链相对位置的结构或骨架。换言之，肽的三维结构以适合于与治疗靶结合所需的方式提供特定侧链。由于必须合成大量的化合物以鉴定具有潜力的活性化合物，因此问题是这些模型不能快速鉴定候选药物。

在这些库中的药效基团是赋予分子药理学活性的添加的基团或取代基或其一部分。

分子多样性可以认为由药效基团组合的多样性(取代基的多样性)和这些药效基团展示方式的多样性(形状的多样性)组成。化合物库中取代基多样性或形状多样性或这两种参数被系统地改变称为扫描分子多样性。通过系统地改变药效基团、骨架和药效基团的连接位置，碳水化合物骨架为创建结构多样化的分子库提供独特的机会。这些多样性库可快速鉴定含有与生物靶相互作用所必需的至少两个药效基团的最小组分或片段。这些片段可以进一步优化以为药物设计提供有效的分子。因此，这些类型的碳水化合物库为扫描分子多样性提供了优异的基础。

在以前的申请(WO2004014929和WO2003082846)中，我们证明了可以以组合方式合成新化合物阵列。在这些发明中描述的分子库以使一系列化学骨架周围的药效基团的位置、方向和化学特征可以被修饰或控制的方式合成。这些申请证明了多种新的化学实体的合成和生物活性。

由于缺乏受体的天然配体的生物活性构象知识或无法成功地模拟其生物活性构象，因此很多药物发现战略归于失败。本发明的化合物库能够系统地“扫描”构象空间以鉴定靶的生物活性构象。

通常在现有技术中，基于分子多样性的库以随机方式而不是以系统方式产生。该类型的随机方法需要在化合物库中包括大量化合物以扫描分子多样性。此外，该方法还可能因为无法有效地评价模型中全部可利用的分子空间而导致模型中的缺陷。

因此，现有技术中的一个问题是必需合成大量的化合物以鉴定潜在的活性化合物。Sofia等尝试使用糖骨架研制肽模拟物(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2003)13,2185-2189)。Sofia描述了单糖骨架的合成，特别是含有羧酸基团、被掩蔽的氨基(N₃)和羟基作为骨架上的取代点而另两个羟基被转化为甲酯的单糖骨架。Sofia教导了不包括在本发明范围内的特定的骨架亚组，且也没有提及用于简化药效基团最优化的方法。

因此，仍需要提供一种有效扫描设计用于具有更广泛的不同药效基团的化合物库的方法。

本发明涉及一种药物设计方法，其利用迭代扫描库，获得对候选药物令人惊奇地高效鉴定，从第一库中所选数目的药效基团(例如两个)开始，并根据第一库的SAR信息设计具有额外的药效基团的后续库。

本发明能够提供一种用于快速鉴定活性分子的方法。

在一个实施方案中，为展示本发明的通用性，选择G蛋白偶联受体(GPCR)之一促生长素抑制素受体(SST受体)作为靶。十四肽促生长素抑制素广泛分布于内分泌和外分泌系统中，在调节激素分泌中发挥重要作用[1-3]。迄今鉴定了五种不同亚型(SST1-5)，它们在体内的不同组织内表达比例不同。促生长素抑制素受体也表达于肿瘤中，主要影响SST5的促生长素抑制素的肽类似物例如奥曲肽、兰瑞肽、伐普肽和司格列肽[4-7]具有抗增殖作用。在临床上它们也用于治疗分泌激素的垂体瘤、胰腺瘤和肠道瘤。SST5还参与血管发生，使开发作用于SST5受体的抗血管发生药物，例如用于肿瘤学中的药物成为可能性。促生长素抑制素中负责其生物活性的“核心序列”是Phe-Trp-Lys(FWK)，代表由两个芳香基团和正电荷组成的基序，其在几乎所有的SST受体活性化合物中都存在。

应该清楚地理解，如果本文参考现有技术出版物，该参考并不构成认可该出版物成为在澳大利亚或任何其它国家中本领域的一般公知常识。

发明内容

本发明的一个形式提供一种鉴定生物活性化合物的方法，其包括：