[发明专利]一种氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化合物工艺应用技术领域，具体一种涉及氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物的合成方法。

背景技术

氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物(aza-bicyclo octane[3.3.0]derivatives)是一类非常重要的化工中间体，具有非常高的医药应用价值。在最近几年的报道的一些新药物中，如治疗糖尿病用丝氨酸蛋白酶二肽肽酶(DDP-4)抑制剂(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，2010，20，3565-3568)，是具有氮杂双环[3.3.0]辛烷结构。现有技术中氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物的合成方法的主要包括：方法之一如方程式(a)所示，是将(7S，8R)-1，4-dioxaspiro[4.4]nonane-7，8-dicarboxylic acid dimethyl ester与二级胺于190℃下封管反应16小时得到(J.Org.Chem.1989，54，5115-5122和WO 2004/087142)。该方法条件苛刻，在工业放大规模化生产中难以实现。另一种方法是以dimethyl 2-allyl-2-(prop-2-ynyl)malonate在金属催化下通过Pauson-Khand反应成环，然后还原烯键得到，如方程式(b)所示(Organic Letters，2002，4，3983-3988，J.Org.Chem.2002，67，1233-246和US2004/44029)，该方法是以剧毒的金属试剂Co₂(CO)₈为原料。

发明内容

本发明克服现有技术上述缺陷，提出一种式(I)化合物氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物(aza-bicyclo octane[3.3.0]derivatives)的合成方法，该方法产率高、操作简单，适于工业化规模生产。

本发明提出的式(I)化合物氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物的合成方法。是以式(XI)化合物1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酐为原料，依次经过酯化反应、氧化反应、环化脱羧反应、羰基缩酮保护反应、还原反应、羟基上易离去环合基团反应、脱易离去基团环化反应、脱去取代苄基反应、N原子上PG反应、脱缩酮保护基反应，得到所述如式(I)所示的氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物；

其反应路线为：

其中，R₁是Me、Et、Pr、^i-Pr、^t-Bu、Bu。

R₂是CH₃、CH₃CH₂、(CH₂)₂、(CH₂CH₂CH₂)、(CH₂C(CH₂)₂CH₂)。

R₃是Ms、Ts或Tf。

R₄是H、F、Cl、Br、I、NO₂、CH₃、CH₃CH₂、OCH₃、或OCH₃CH₂在苯环上的一取代，二取代或三取代。

PG是

其中，所述酯化反应是在醇溶剂中，于酸的催化下，式(XI)化合物1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酐酯化得到式(X)。

所述的醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或叔丁醇。

所述的酸为HCl，HBr，H₂SO₄，CF₃COOH或TsOH。

其中，所述所述氧化反应是将式(X)化合物经氧化剂氧化成式(IX)二羧酸结构；优选地，所述氧化剂是强氧化剂。优选地，所述氧化剂是H₂O₂，O₃，KMnO₄或K₂Cr₂O₇。

其中，所述环化脱羧反应是在所述氧化反应之后进行，是在酸性溶剂中环化脱羧生成式(VIII)化合物；其中，所述酸性溶剂为乙酸、乙酸酐或丙酸。