[发明专利]用于阿戈美拉汀颊腔给药的固体药用组合物

说明书

技术领域

本发明涉及药剂领域。更具体而言，本发明涉及新的用于阿戈美拉汀颊腔给药的固体剂型。

背景技术

阿戈美拉汀，即式(I)的N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，

及其水合物、结晶形式、复合物、共晶及其与可药用酸或碱的加成盐具有重要的药理活性，为褪黑激素能系统受体的选择性激动剂，另一方面，其又是5-HT_2C受体的拮抗剂。这些性质使其具有中枢神经系统活性，尤其是使其具有治疗重症抑郁、季节性情绪失调、广泛性焦虑障碍、强迫性神经官能症、双相情感障碍、睡眠障碍、心血管病变、消化系统病变,时差导致的失眠和疲劳、食欲障碍和肥胖的活性。

阿戈美拉汀、其结晶形式、复合物、共晶及其与可药用酸或碱的加成盐、其制备方法及其在治疗中的用途描述于许多文献中，包括但不限于下列专利申请：EP0447285、WO2005/077887、WO2007/015003、WO2007/015002、WO2007/015004、WO2010/097052、WO2010/102554、CN101955440、WO2011/050742、CN102050756、WO2011/006387、WO2011/075943、CN101774937、CN101870662、CN102030673、WO2012/046253、WO2011/113362、WO2011/113363、CN102206864、CN102503886和CN102432490。

在下文中，“阿戈美拉汀”指阿戈美拉汀本身、其水合物、复合物、共晶、结晶形式及其与可药用酸或碱的加成盐。

阿戈美拉汀可以为晶型II。

阿戈美拉汀可以经口给药，更特别是，可以以待吞咽的速释片剂形式用半杯水经肠途径给药。该阿戈美拉汀片剂可以用于治疗特别是重症抑郁、季节性情绪失调、广泛性焦虑障碍、强迫性神经官能症、双相情感障碍、睡眠障碍、心血管病变、消化系统病变、时差导致的失眠和疲劳、食欲障碍和肥胖以及与昼夜节律失调有关的病变。

人体中的药代动力学研究表明，相对于胃肠外给药，阿戈美拉汀经口给药的生物利用度较低，而且个体内和个体间变异较大。

阿戈美拉汀的低生物利用度及个体内和个体间的变异使得人们寻求新的能够克服这些缺点的制剂。由此，开发了专利申请EP1427724中所述的含有阿戈美拉汀的固体口可分散药用组合物，该药用组合物含有阿戈美拉汀和由通过共雾化干燥的乳糖和淀粉组成的颗粒，所述颗粒以商品名STARLAC投放市场。这种药用组合物能够使片剂在口腔中、特别是舌下腔中具有非常好的崩解性能，满足了口可分散性的要求。所述口分散片能够在少于3分钟内将活性成分递送至口腔、特别是舌下腔中。活性成分在唾液中溶解，随后通过口腔粘膜、特别是舌下粘膜吸收并快速进入血液，该过程能够避免循环前降解及肝脏的首过效应。因此，生物利用度显著提高，并且变异性显著降低，活性成分快速出现于血液中。

然而，这种制剂的缺点很快显现出来，这是由于使用的活性成分阿戈美拉汀所致，该药物在口腔粘膜中会引起显著的感觉刺激。

当采用舌下途径给药时，这种刺激作用更加严重，这是由于阿戈美拉汀的高局部浓度所致，最终结果是导致患者的可接受性很差。就此，专利申请WO2007/068829开发并描述了一种舌下片，满足了口可分散性和患者可接受性的要求。偏爱的策略是获得由含有阿戈美拉汀和使得能够获得口可分散制剂的赋形剂的中心芯或中心层以及任选含有反刺激剂的口可分散的包衣材料组成的固体药用组合物。这些口分散片能够使得片剂在少于3分钟内快速崩解并具有优异的减小活性成分的刺激性的能力。

发明内容

目前，申请人采用了一种新策略，开发了能使阿戈美拉汀在颊腔中逐渐释放的药用制剂。该新制剂的重要特点在于在活性成分的整个释放过程中能够维持局部的浓度，使其足以低到能够减少刺激感觉并使患者可接受的形式。