[发明专利]N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物、其制备方法及其应用

说明书

技术领域：

本发明涉及一类磷酸二酯酶Ⅸ（PDEIX）的抑制剂，具体涉及一类新型的N-取代的吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物，其制备方法及其应用。

背景技术：

磷酸二酯酶(PDEs)是一类蛋白酶，能选择性的降解体内重要的第二信使环磷酸腺苷（cAMP）和环磷酸鸟苷（cGMP）到相应的单磷酸腺苷而发挥重要的生理作用。迄今已报道的磷酸二酯酶有11个家族，其中磷酸二酯酶Ⅸ（PDEIX）能高特异性地水解cGMP，且在人体中广泛分布（J Bio Chem,1998,273(25):15559-15564）。

PDEIX抑制剂能抑制PDEIX对cGMP的酶解作用，使cGMP的水平提高，从而放大NO和胰岛素的作用，产生扩张动脉血管、加速代谢和抗动脉粥样硬化作用（WO 03037432）。另外研究表明，cGMP对人的认知能力的提高起到重要的作用。这些特点使得磷酸二酯酶Ⅸ可以成为治疗糖尿病、肥胖、心血管疾病以及改善注意力、认知能力、学习和记忆力的新一代靶点。

2005年，Frank Wunder（Mol Pharmacol,2005,68:1775-1781）报道了第一个PDEIX选择性抑制剂BAY 73-6691。这一发现促进了人们致力于PDEIX选择性抑制剂的研究。近年来发现的磷酸二酯酶Ⅸ抑制剂在人体及老鼠体内都能较好的抑制磷酸二酯酶Ⅸ，并能取得较好的药理活性。国际专利WO 2003037899、WO 2004096811、WO 2012020022公开了吡唑嘧啶酮为母体的PDEIX抑制剂及其制备方法；WO 2004113306公开了氰基嘧啶酮为母体的PDEIX抑制剂及其制备方法；WO 2004096811、WO 2012040230公开了咪唑并三氮杂酮为母体的PDEIX抑制剂及其制备方法；WO 2012004900公开了噻吩嘧啶酮为母体的PDEIX抑制剂及其制备方法；WO 2012033101、WO 2012033144公开了咪唑喹啉酮为母体的PDEIX抑制剂及其制备方法；WO 2004096811还公开了以其他酮类化合物为母体的PDEIX抑制剂及其制备方法，包括咪唑嘧啶酮、恶唑嘧啶酮、噻唑嘧啶酮。2011年，我们课题组也公开了6位N-取代的吡唑嘧啶酮为母体的具有较好抑制活性的PDEIX抑制剂及其制备方法（CN 102260266A）。

发明内容：

本发明的目的是提供一类高活性、高选择性的新型磷酸二酯酶Ⅸ抑制剂，并提供了该N-取代的吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物、其制备方法及其应用。

本发明是通过以下技术方案予以实现的：

本发明提供了如式（I）所示结构的N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物：

其中，R’选自异丙基，环戊基，环己基，异丁基；

R”=CH₃时，R代表苄基；

R”=H时，R选自3-甲基吡啶、1-苯基乙基、1-（4-氯苯基）乙基、

其中R₁选自氢、氯、甲氧基、甲基、三氟甲基、二甲氧基、亚甲二氧基、二氯；

R₂选自氢、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲基、二甲氧基、2-甲基-4甲氧基。优选为，R”=H时，式（II）、（Ⅲ）、（Ⅳ）、（Ⅴ）所示的化合物；

其中，R’选自异丙基，环戊基，环己基，异丁基；

式（II）中R₁选自氢、甲基、甲氧基、2,4-二甲氧基、3,4-亚甲二氧基、氯、2,4-二氯、三氟甲基；

式（Ⅲ）中R₂选自氢、甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、2-甲基-4-甲氧基、2,5-二甲氧基；

式（Ⅳ）中R₃选自氢、氯。

本发明的化合物N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)以2,4,6-三氯嘧啶甲醛和带取代基的肼为原料，以三乙胺作碱，以乙醇作溶剂，在-78℃反应得到化合物（A）；所述2,4,6-三氯嘧啶甲醛、肼和三乙胺的摩尔比为1：1~1.1：2~3；所述2,4,6-三氯嘧啶甲醛的浓度为0.05-1.0mol/L。

(2)将化合物A在碱性条件下水解，所述碱包括氢氧化钠或氢氧化钾，所述A与碱的摩尔比为1：10~40，所述A的浓度为0.05-0.5mol/L，得到化合物B。