[发明专利]用于肿瘤治疗的白细胞介素21(IL-21)药物

说明书

技术领域

本发明涉及肿瘤治疗领域。具体地，本发明涉及将白细胞介素-21用于治疗肿瘤。更具体地，本发明涉及使用白细胞介素21与抗Her2/neu的单链抗体的融合蛋白治疗乳腺癌。

背景技术

机体免疫在肿瘤发生和发展过程中起着重要作用，近几年研究发现机体的抗肿瘤免疫反应对常规的肿瘤放疗、化疗的治疗效应也起着重要作用。肿瘤放疗和化疗导致肿瘤细胞大量死亡，释放肿瘤抗原和系列“危险信号”，激活机体先天免疫信号通路，促进抗原递呈细胞对抗原的摄取、加工和递呈，诱发和增强机体抗肿瘤免疫反应。诱发的机体内在抗肿瘤免疫反应对清除残存的肿瘤细胞和肿瘤灶、抑制残存的肿瘤细胞和肿瘤灶的生长、防止肿瘤复发起着决定性作用[1，2，3]。

肿瘤抗体靶向治疗，以其高特异性、低毒性作用以及和化疗之间很好的协同作用而成为快速发展的肿瘤治疗方法。抗HER2/neu抗体是其中的一个典型代表，传统认为其肿瘤治疗机制[4，5]是通过阻断或抑制HER2/neu受体的胞内信号，以及抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)来杀伤肿瘤细胞，或抑制肿瘤细胞生长。本发明的申请人最新研究发现抗HER2/neu抗体的肿瘤治疗效应还依赖于机体的先天和获得性免疫反应[6]。抗HER2/neu抗体在临床上主要与化疗药联合应用，对HER2/neu⁺肿瘤患者具有良好治疗效果，存在的主要问题是抗性肿瘤细胞的产生和高复发率。本发明的申请人在小鼠移植乳腺癌模型中对抗HER2/neu抗体和化疗的不同联合应用方案进行研究，发现虽然两者联合应用能够显著促进原位肿瘤的消退，但与单独抗体治疗或先用化疗后用抗体的联合治疗方案相比，先用抗体后用化疗的联合治疗方案明显降低机体产生的记忆性抗肿瘤免疫反应，能够抑制治愈小鼠对肿瘤再攻击的免疫保护作用，可能促进肿瘤复发。

由于机体免疫系统在肿瘤发生和发展中的重要作用，肿瘤免疫治疗一直是肿瘤研究的一个热点，产生了各种旨在增强抗肿瘤免疫反应(主要是T细胞免疫反应)的肿瘤免疫治疗策略和方法。绝大多数免疫治疗对小的动物移植肿瘤具有良好的治疗效果，但对移植肿瘤晚期或者原发肿瘤治疗效果却不理想，临床试验的肿瘤治疗效果更不如人意[7]。虽然肿瘤常规治疗诱发的机体内源性抗肿瘤免疫反应对清除残存的肿瘤细胞和肿瘤灶、抑制残存的肿瘤细胞和肿瘤灶的生长具有重要作用，但对大多数肿瘤病人来讲，并不能完全彻底清除肿瘤细胞，不能防止肿瘤最终的复发。大量研究显示，肿瘤细胞在发生和发展过程中，逐步建立起肿瘤微环境，以利于、或者促进肿瘤生长，同时抑制机体的抗肿瘤反应。造成这一局面的主要的原因是肿瘤免疫抑制微环境对抗肿瘤免疫反应的抑制作用[8]。肿瘤免疫抑制微环境是肿瘤细胞为了生存和发展，在逃逸肿瘤免疫监视的基础上，为了对抗机体抗肿瘤免疫反应，充分利用机体免疫系统自身的负调控机制，在肿瘤微环境中建立的全方位免疫抑制网络。它是一个在抗肿瘤免疫选择压力作用下的动态免疫抑制网络，是随抗肿瘤免疫反应的变化而变化。无论是肿瘤疫苗免疫、抗体治疗、还是肿瘤反应性淋巴细胞过继治疗等，仅单方面的诱发和增强抗肿瘤免疫反应，肿瘤细胞会在抗肿瘤免疫压力作用下发生变化和调整，发生免疫逃逸，并增强相应的免疫抑制信号，最终在另一层面建立起足以抑制抗肿瘤免疫、使肿瘤细胞不被杀伤的免疫抑制微环境。因此，只增强抗肿瘤免疫，而不改善或解除肿瘤免疫抑制，就难以取得良好的治疗效果。大量研究证据显示，无论是肿瘤快速生长期，还是肿瘤发展晚期，荷瘤机体内均有抗肿瘤免疫反应的存在，但是被肿瘤免疫抑制微环境不同程度地控制。越来越多靶向肿瘤免疫抑制机制的研究结果，说明了肿瘤免疫抑制微环境对促进肿瘤发展和抵抗肿瘤治疗效应的关键作用。