[发明专利]一种度他雄胺中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物领域，涉及医药中间体的合成，具体涉及一种度他雄胺中间体即：3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酰胺的合成方法。

背景技术

良性前列腺增生（benign prostate hyperplasia，BPH）是中老年男性常见的一种慢性疾病，临床表现为尿频、尿急、尿排不尽，常导致尿潴留和肾功能衰竭等疾病。临床治疗BPH的药物主要有非那雄胺和度他雄胺。度他雄胺（Dutasteride，Avodart）属于氮杂类甾醇化合物，是Ⅰ型和Ⅱ型5α还原酶的选择性抑制剂，疗效优于非那雄胺，且副作用低，是一种新型治疗良性前列腺增生的药物。

度他雄胺，化学名为：(5α, 17β)-N-[ 2, 5-双(三氟甲基)苯基]-3-氧代-4-氮杂-雄胺-1-烯-17-羧酰胺，结构式为（Ⅲ）；3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酰胺是合成度他雄胺的关键中间体，其结构式为（Ⅰ）；3-氧代-4-氮杂-雄甾-5-烯-17β-羧酰胺是合成中间体（Ⅰ）的原料，其结构为（Ⅱ）；3-氧代-4-氮杂-5β-雄甾-17β-羧酰胺是中间体（Ⅰ）的5β异构体，其结构式为（Ⅳ）。

                            

                 Ⅲ                                                                    Ⅰ

                                                     Ⅳ                                                              Ⅱ

到目前为止，3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾化合物的制备方法主要有以下几种方法：

（1）欧洲专利WO9507926公开了一种用PtO₂作为氢化催化剂，使3-氧代-4-氮杂-雄甾-5-烯-17β-羧酰胺在乙酸中，反应温度60-70℃，氢气压力为276-414 kPa(40-60psi)的条件下催化氢化。其反应式如下：

该法的不足点是：此法中所用的催化剂PtO₂价格较昂贵，成本较高，另外该方法使用了氢气，有一定的危险性。

(2)美国专利US4220775公开了一种用贵金属试剂Pt作为氢化催化剂，使3-氧代-4-氮杂-雄甾-5-烯化合物在冰醋酸中常压催化氢化。其反应式如下：

该法的不足点是：此法后处理比较麻烦，且贵金属试剂成本较高。

（3）中国药学杂志2004年第39卷第3期第226-228页，盛荣等人发表了一种非那雄胺的合成研究，其催化氢化的反应条件如下：

    

该法的不足点是：此法采用10%Pd/C作为氢化催化剂，使3-氧代-4-氮杂-5-雄甾烯-17-羧酸在冰醋酸中，在5MPa以上的压力下进行催化氢化，具有一定的危险性，且贵金属10%Pd/C价格昂贵，成本高，不适于大规模工业化生产。

    由于3-氧代-4-氮杂-雄甾-5-烯-17β-羧酰胺氢化将得到相应的5α-雄甾烷和5β-雄甾烷异构体，两个异构体的性质比较相似，不易分离，提纯难度较大，从而使合成度他雄胺的产率很低，故研究3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酰胺的合成及其5α、5β异构体的分离鉴定，具有重要的实用价值。

发明内容

本发明提供一种度他雄胺中间体合成方法，即：3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酰胺的合成方法，该方法可以获得较高比率的α异构体，并能够通过重结晶去除产生的5β异构体，为度他雄胺的高质量合成奠定基础。

本发明采取的技术方案是：包括下步骤：

①将 3-氧代-4-氮杂-雄甾-5-烯-17β-羧酰胺溶于有机溶剂中，2 mol/L HCl水溶液调pH=2后，缓慢加入还原剂，室温搅拌反应1h，用2 mol/L HCl水溶液调pH=2，加水适量，用10%NaOH溶液调pH=8，CH₂Cl₂萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸干得粗品；

②将粗品加入到重结晶溶剂中进行重结晶即得3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酰胺精品，用高效液相色谱法分析其纯度；

本发明利用5α、5β异构体在重结晶溶剂中的溶解性不同，通过重结晶去除产生的5β异构体；