[发明专利]8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷的制备方法

说明书

技术领域

 本发明涉及新型抗艾滋病药马拉维若（Maraviroc）的关键中间体8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷的制备方法。

背景技术

8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷是新型抗艾滋病药马拉维若（Maraviroc）的关键中间体，目前合成此中间体的路线共同点是先将N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁酰胺氯化转化为N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁亚胺酸酰氯，再与乙酰肼反应转化为N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁亚胺酸酰肼，然后经环合获得8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷（WO2008063600；WO2010040272；Organic Process Research & Development 2008,12,1094–1103），不同文献的方法仅仅是路线的具体实施方式略有差别。由于N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁亚胺酸酰氯对水非常敏感，而乙酰肼吸水性很强，很难完全除去水分，所以反应中有一部分N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁亚胺酸酰氯与乙酰肼中的水分反应转化为N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁酰胺氯，使得粗品8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷中含有7-8%的N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁酰胺氯。N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁酰胺氯的存在严重干扰了产品的重结晶，导致产品收率和纯度都偏低。

发明内容

本发明的目的是提供一种反应完全，收率高，产品纯度好的制备8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷的方法，本发明的优点是将易水解的中间产物N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-异丁基亚胺酰氯转化为N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁基亚胺酸酯，N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁基亚胺酸酯对水不敏感，与易吸水的乙酰肼反应不会有N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-异丁酰胺生成，从而消除了N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-异丁酰胺对产品重结晶的干扰。

本发明8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷的制备方法，依次包括如下步骤： 

第一步 以N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁酰胺为原料，在卤代烃溶剂中与氯化试剂在室温下搅拌1~3h，冰水冷却，然后滴加醇类和三乙胺的混合液，滴完后升至室温搅拌过夜，再冰水冷却，滴加OH^-水溶液至pH>9，分出有机层，水层用CH₂Cl₂萃取，合并有机相，减压蒸干得到N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁基亚胺酸酯，所用氯化试剂与N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁酰胺摩尔比为1~3：1，所用卤代烃溶剂与N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁酰胺重量比为15～25：1，所用醇类与N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁酰胺摩尔比为5～15：1，所用三乙胺与N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁酰胺摩尔比为2～5：1；