[发明专利]口服控制盐酸曲美他嗪释放的组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种口服控制盐酸曲美他嗪释放的组合物及其制备方法，它属于药物技术领域，适用于心绞痛的预防及治疗、眩晕和耳鸣的辅助性对症治疗。

背景技术

曲美他嗪化学名称为1-（2,3,4-三甲氧苯基甲基）哌嗪，结构式为：

                                                 

曲美他嗪可与酸成盐，目前其二盐酸盐已在国内外广泛应用于临床，主要用于心绞痛发作的预防性治疗，以及眩晕和耳鸣的辅助性对症治疗。随着临床研究的发展，其有望成为抗心肌缺血的一线药物。

曲美他嗪也是全球首个获得欧美各国推荐的代谢类抗心肌缺血药物，是防治冠心病心绞痛的理想新选择。曲美他嗪通过保护缺血、缺氧的细胞能量代谢，阻止细胞内ATP水平的下降，从而保证离子泵的正常运转和钠钾离子流的转运，同时维持细胞内环境的稳定。从心绞痛病人的对比研究发现，曲美他嗪能增加冠状流量，因此延迟激动性诱导的心肌缺血发生，在治疗后的第15天，盐酸曲美他嗪开始起效，抑制血压快速变化，同时对心率没有影响；显著降低心绞痛发生频率，显著降低三硝酸甘油的使用。心肌缺血发作周期以每日4:00-8:00为高峰，占全天发作人数的40%。但由于传统的抗心绞痛药效覆盖时长有限，多在清晨形成空窗期，不能有效预防心肌缺血的发生，因此选择持续有效且能覆盖清晨时段的抗心肌缺血药物对防止心肌缺血性疾病极为重要。单次口服盐酸曲美他嗪普通片或者胶囊剂20mg后，吸收迅速，1.8h 即达到血浆峰值53.6μg﹒L^-1，药物时间曲线下面积可达508.9μg﹒h﹒L^-1。每次口服盐酸曲美他嗪20mg,每日3次，15d后，血浆浓度峰值可达到84.8μg﹒L^-1，继续长期服用，浓度时间曲线下面积可达831.4μg﹒h﹒L^-1。曲美他嗪生物利用度可达88.7%，蛋白结合率约为16%，血浆分布容积为318.6L，T_1/2为6h，80%药物从肾脏排泄，总清除率为37.45L.h^-1。因此，盐酸曲美他嗪普通片不能长时间维持有效血药浓度，而盐酸曲美他嗪缓释片则能提升药物谷浓度，同时使有效血药浓度更加持久和平稳，24小时防治心绞痛发作，有效填补了清晨心绞痛的治疗空窗期，并且进一步强化了曲美他嗪的抗心肌缺血疗效，有效治疗顽固性心绞痛，安全有效。

近年来，我国冠心病发病率呈现出逐年上升趋势。在慢性病患病中，循环系统疾病（如心脏病、脑血管病、高血压病等）、内分泌系统疾病（如糖尿病）增加明显，而呼吸、消化等系统的慢性病明显下降。卫生部公布第四次国家卫生服务调查主要结果显示，有医生明确诊断的循环系统疾病例数由1993年的0.37亿增加到1.14亿（其中：高血压患者由1400万增加到7300万、脑血管病由500万增加到1300万）；糖尿病病例数从200万增加到1400万。另据卫生部《国家卫生服务研究》统计报道，我国冠心病的患病率约为4.6%。，随着人口老化的加速，现已达800万以上，从而带动了这一类药物的市场需求。2006年～2010年的5年间，我国防治心绞痛药物平均增长率为19.85%，2010年22个重点城市样本医院防治心绞痛临床用药已近8亿元，同比上一年增长了17.24%，医院总体用药约为30多亿元规模。由此可见，开发盐酸曲美他嗪缓释片有着巨大社会效益和经济效益。