[发明专利]嘧啶并三环或嘧啶并四环类化合物及其药用组合物和应用

说明书

技术领域

本发明属于化学医药领域，具体地涉及一种嘧啶并三环或嘧啶并四环类化合物及其药用组合物和应用。

背景技术

无论在世界范围内还是在中国，以恶性肿瘤（癌症）、心血管疾病以及糖尿病等为代表的慢性病（或者说非传染性疾病），却正在成为更主要的长期威胁。2008年5月19日，世界卫生组织在其最新公布的报告中就明确指出，非传染性疾病正在成为人类最为致命的“杀手”。其中，癌症位列首位。2004年，全球有740万人死于癌症，其中，中国的情况则更为严峻。2008年4月底公布的第三次全国死因回顾调查表明，中国城乡居民的癌症死亡率在过去30年中增长了八成以上；其中每四到五个死亡的中国人中就有一个人死于癌症。中国每年死于癌症的总人口，接近200万人。近年来，各种各样的治疗途径以及药物的发现虽对癌症患者带来的希望，但是常规治疗的弊端，副作用大，治疗效果不佳，肿瘤预后复发，转移等现象迫切需要新的治疗技术来解决这类瓶颈作用。国际医学界将分子分型基础上的个体化化疗和靶向治疗看作是突破目前肺癌治疗瓶颈的希望所在。

肿瘤分子靶向治疗是基于对肿瘤生长密切相关的关键分子通过化学或生物学手段选择性杀伤肿瘤细胞的一种治疗方法。靶向治疗的特点为：特异性高，选择性强，毒副作用较轻；联合应用时，它可加强传统化疗、放疗的疗效，减少术后复发。以伊马替尼甲磺酸盐（STI571）（Novartis,2001）,吉非替尼（ZD1839）（AstraZeneca,2003）,厄罗替尼（OSI774）（Genentech and OSIP,2004）,索拉菲尼对甲苯磺酸盐（Bay 43-9006）（Bayer and Onyx,2005）,舒尼替尼苹果酸盐（SU11248）（Pfizer,2006）以及达沙替尼（BMS-354825）（Bristol-Myers Squibb,2006）为代表的靶向药物为肿瘤化疗开创了一个新时代。肿瘤靶向治疗在短短几年内得到了迅速发展。肿瘤靶向治疗的出现已对传统给药观念和模式构成冲击，例如，因毒副作用小靶向药物在I期临床试验中往往无法达到剂量限制性毒性和最大耐受剂量；用靶向治疗药物时无需用最大耐受剂量即可达到满意疗效。肿瘤靶向治疗是肿瘤治疗的热点和发展趋势。

蛋白酪氨酸激酶（PTKs）是一类能够催化多种重要蛋白质的酪氨酸残基上的酚羟基发生磷酸化，进而激活功能蛋白的功能的蛋白质酶系。人体内的520多种蛋白激酶中大约有一半是酪氨酸激酶（PTKs）。它们在细胞内的信号传导通路中占据了十分重要的地位，调节着细胞体内生长、分化、死亡等一系列生理化过程。蛋白酪氨酸激酶功能失调会引发生物体内的一系列疾病。研究表明，半数以上的原癌基因和癌基因的激活都与蛋白酪氨酸激酶相关。蛋白酪氨酸激酶的异常表达可导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。此外，酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新生血管的生成，肿瘤的化疗抗药性密切相关。以酪氨酸激酶为靶点进行抗肿瘤药物研发成为国际上的一个热点，也是各国药物开发机构研究投入的重点。

表皮生长因子受体（EGFR），一种受体酪氨酸蛋白激酶，调控了细胞的增值，存活，粘连，迁移与分化。EGFR在多种肿瘤细胞中过度活化或持续活化，比如肺癌，乳腺癌，前列腺癌等。EGFR是一种跨膜蛋白，其家族有四种亚型：EGFR-1(后来被称为EGFR，Erb-B1或Her-1),HER-2(Erb-B2,或neu),HER-3(Erb-B3),和HER-4(Erb-B4)。其中EGFR和Erb-B2的异常活化在肿瘤的转化与增长中起着关键性的作用。阻断EGFR和Erb-B2的活化已被临床验证为主导的方法来靶向治疗肿瘤细胞。以肺癌为例，EGFR在50%的NSCLC病例中有表达，而且其表达与预后不佳相关。这两个因素使得EGFR及其家族成员成为开展靶向治疗的主要候选者。两种靶向EGFR的小分子抑制剂，吉非替尼和厄洛替尼，得到了美国FDA的快速批准用于治疗晚期NSCLC患者，这些患者对常规化疗已经失去了反应。